近距内放疗联合经皮胆道支架治疗肝门胆管癌对黄疸复发及生存期的影响

蒋国军 赵 丹 代义红

肝门胆管癌即为胆管黏膜上皮癌，为胆道系统最常见的恶性肿瘤之一，流行病学调查显示近几年其发病率呈逐年增长趋势，约占整个胆道肿瘤的40% ～ 60%[1]。由于肝门胆管癌发病隐匿，病变早期特异性症状缺乏，再加上伴有侵袭生长特征，大部分确诊时已达进展期或晚期，预后普遍较差。有报道称根治性手术切除是治疗肝门胆管癌的有效手段，但大约60% ～ 70%患者于确诊时已失去手术机会，不宜手术切除者中位生存期为3 ～ 13月；而经皮胆道支架植入已成为肝门胆管癌姑息性治疗的首选方案[2]。但有资料显示，单纯普通胆道支架植入治疗无法完全遏制肿瘤生长，通常术后4 ～ 12个月，胆管堵塞或再梗阻情况会再次出现[3]。近几年，125I粒子腔内照射在恶性肿瘤治疗中得到了广泛应用，其属低能放射性粒子，具有可持续照射、靶区剂量高、对周围正常组织损害轻微等优势，已有研究发现其治疗恶性梗阻性黄疸疗效确切，能有效减轻黄疸，提高患者生存率[4]。但关于近距内放疗联合经皮胆道支架用于解除肝门胆管癌所致梗阻性黄疸的报道并不多见。基于此，本文纳入86例肝门胆管癌患者，开展前瞻性研究，旨在探讨近距内放疗联合经皮胆道支架治疗肝门胆管癌对黄疸复发及生存期的影响，现报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

本研究获我院医学伦理委员会批准，纳入2014年3月至2017年3月于我院收治的86例肝门胆管癌患者为研究对象。按照抽签随机方法分为两组，各43例，其中对照组男29例，女14例，年龄18 ～ 76岁，平均(63.80 ± 9.96)岁；Bismuth分型：Ⅰ型6例，Ⅱ型4例，Ⅲ型14例，Ⅳ型19例；引流范围：单侧9例，双侧34例；基础疾病：高血压7例，糖尿病5例，高血脂6例，其他4例。观察组男33例，女10例，年龄20 ～ 78岁，平均(64.40 ± 9.20)岁；Bismuth分型：Ⅰ型5例，Ⅱ型2例，Ⅲ型14例，Ⅳ型22例；引流范围：单侧10例，双侧33例；基础疾病：高血压9例，糖尿病4例，高血脂7例，其他3例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

二、入选标准

1. 纳入标准

①符合《肝门部胆管癌诊断和治疗指南(2013版)》[5]中肝门胆管癌诊断标准，均经影像学检查(CT、B型超声、磁共振胆管成像等)、细胞学检查或纤维胆道镜活检病理确诊；②不宜行手术切除者，或自身状况较差而无法耐受手术者；③入组前1个月内未行近距内放疗、经皮胆道支架植入等治疗；④年龄≥18岁；⑤患者签署知情同意书。

2. 排除标准

①合并严重心、肝、肾等原发疾病；②肝内胆管呈弥漫性狭窄，引流效果欠佳；③伴严重出血倾向及胆管梗阻，无法行经皮胆道支架植入者；④妊娠或哺乳期妇女。

三、方法

1. 对照组

对照组患者行单纯经皮胆道支架植入治疗。术前行常规检查，包括生化常规、血常规、凝血功能等，明确患者基本情况；同时，经皮肝穿刺胆道造影，判断肿瘤位置、大小及胆道梗阻分型情况，明确胆道穿刺部位、途径与引流方式。考虑到肝门胆管癌患者临床分型情况，故以Ⅳ型患者为例。胆道造影示左右肝管不相通，通过一侧经皮肝穿刺胆管引流管，于胆管内置入并固定导丝。将经皮肝穿刺胆管引流管拔除后置换鞘管，经鞘管行单弯造影导管置入，确保导管及导丝经梗阻位置到达下段胆管，另一侧手术方法一致。经胆管造影行梗阻段直径、长度测量，采用合适规格支架，沿着导丝行胆道支架推送器置入。基于数字减影血管造影透视下明确位置，确保支架两端标记大于狭窄两端1.0 cm及以上，支架释放无误后予以再次造影，明确支架位置，判断胆道梗阻改善状况。确认无误后沿着导丝行“Y”型胆汁引流管置入，外接引流。若一侧存在严重胆管梗阻，且导丝通过受阻，则予以单侧胆道支架植入术，并于对侧行经皮肝穿刺胆管外引流。

2. 观察组

观察组患者行近距内放疗联合经皮胆道支架治疗。经皮胆道支架植入手术方法同对照组一致。待支架植入成功后分析支架扩张状况，若支架扩张良好，或球囊扩张后扩张良好，则同期行125I粒子置入术；若扩张不佳，则于7 d后分期行125I粒子置入术。以MSI-125型密封籽源(圆柱状，长4.5 mm，直径0.8 mm，放射性活度33.3 MBq，半衰期59.43 d)为125I粒子源，由北京原子高科公司生产。125I粒子经验公式：粒子数目=总活度MBq/单个粒子活度MBq，总活度=[(靶组织长+靶组织宽+靶组织高)/3] × 5。按照上述公式，获取粒子数目，于可植入透明管中封装。结合梗阻部位长度，于一次性双腔胆道施源导管内，设计粒子分布状况。考虑到放射源周围剂量分布情况，按与放射源距离的平方反比方式下降，确保粒子间距为1.0 ～ 2.0 cm。同时，根据分布需求，将无放射性导丝置入粒子间，并封闭尾端。通过导丝循侧腔于支架腔内置入一次性双腔胆道施源导管，按照粒子植入计划照射治疗部位，引流袋外接。术后行基础治疗，包括止血、抑酸抑酶、保肝、营养支持、预防感染等。术后1、12 h，查血淀粉酶；术后7 d，行血生化常规检查，明确肝功能改善状况，观察黄疸改善情况。同时，观察24 h胆汁引流量，一旦术后3 d，无明显并发症发生，外引流量液低于100 mL/d，则夹闭一次性双腔胆道施源导管或“Y”型胆胆汁引流管，前者留置6个月，后者于支架置入术后保留7 d。

四、 观察指标

1. 肝功能指标及糖类抗原19-9水平

分别于术前1 d及术后6个月，采用一次性真空采血管，采集清晨空腹肘静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，收集上层血清，置入-20 ℃冰箱中保存待测。采用ACCUTE TBA-40FR全自动生化分析仪(日本东芝公司生产)及相配套试剂，检测总胆红素(Total bilirubin, TBil)、直接胆红素(Direct bilirubin, DBIL)、谷丙转氨酶(Glutamic-pyruvic transaminase, ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase, AST)水平。同时，采用免疫放射法检测糖类抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)水平，试剂盒购自上海美轩生物科技有限公司。上述检测均按仪器及试剂说明书进行。

2. 术后并发症及手术相关死亡情况

对比两组术后并发症发生状况，包括急性胆管炎、胆漏、胆道出血等，并分析手术相关死亡发生率。

3. 随访分析

患者术后采用电话或门诊复查等方式进行随访，随访时间为4 ～ 18个月，截止2018年9月。支架或引流管植入至患者死亡时间为患者生存时间，黄疸复发及患者生存时间为随访终点事件，支架或引流管植入至黄疸再次出现时间为黄疸复发时间。

五、 统计方法

结 果

一、两组手术前后肝功能指标及CA19-9水平比较

观察组术后TBil、DBIL、ALT、AST及CA19-9水平均显著低于术前及对照组术后，差异均有统计学意义(P< 0.05)，见表1。

二、 两组术后并发症及手术相关死亡发生率比较

观察组早期并发症发生率为11.63%，对照组为16.28%，两组比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表2。观察组无手术相关死亡病例，对照组有1例手术相关死亡病例，发生率为2.33%，两组比较差异无统计学意义(Fisher精确检验，P= 0.000)。

表1 两组手术前后肝功能指标及CA19-9水平比较

注：与同组治疗前比较，#P< 0.05

表2 两组术后并发症发生率比较 [n(%)]

注：*与对照组比较，χ2值 = 0.376，P= 0.540

三、 两组随访结果分析

术后所有患者均得到有效随访，随访时间为4 ～ 18个月，中位随访时间为11个月。随访期间，观察组术后中位黄疸复发时间为11.3个月，对照组术后中位黄疸复发时间为6.4个月，差异有统计学意义(χ2= 6.854，P= 0.000)。随访期内，观察组失访2例，死亡21例，生存率51.16%；对照组失访1例，死亡24例，生存率44.19%，两组生存率比较差异无统计学意义(χ2= 0.419，P= 0.517)，见图1。

图1 两组累积生存率比较

讨 论

肝门胆管癌为胆道系统常见恶性肿瘤，肿瘤位于肝门区域，解剖复杂，位置深，早期临床症状缺乏特异性，临床就医时肿瘤往往已侵犯邻近门静脉或肝动脉、肝尾叶胆管等，故大部分患者均处于BismuthⅡ型以上。随时间推移，肿瘤持续生长会堵塞胆管，导致不同程度的梗阻性黄疸出现；而胆汁持续分泌，会增加胆道压力，加重黄疸，诱导胆道代偿性扩张[6]。为了获取较为满意的临床效果，被侵犯血管、肝脏等往往需切除，但根治性手术难度及风险较大，切除率较低，术后生存率较低。有资料显示，经皮胆道支架治疗肝门胆管癌疗效确切，手术时间短，创伤轻微，患者耐受性较高，于支架堵塞后亦可多次予以胆道支架植入，能诱导胆管通畅时间延长[7-8]。但单纯胆道支架植入术为使胆管通畅恢复，仅将肿瘤扩张至四周，未有效破坏肿瘤组织，肿瘤后续会持续生长，随时间推移，狭窄或再梗阻情况可能会出现[9-10]。可见，针对无法手术切除或无法耐受根治性手术患者来讲，如何有效控制肿瘤生长，解决胆道梗阻，是临床肝门胆管癌治疗关键。

本研究结果显示，观察组术后TBil、DBIL、ALT、AST及CA19-9水平均明显低于术前及对照组术后，证实近距内放疗联合经皮胆道支架治疗能明显改善肝门胆管癌患者肝功能，这与Cui P[11]等研究结论相似。125I粒子放射性治疗作为一种新型后装机技术，主要经微创方式，利用外科手术或施源器等方式，于人体肿瘤组织附近行放射性125I粒子植入，对肿瘤组织行长期、低剂量照射，能达疾病治疗目的[12]。125I粒子有效照射半径达15 ～ 20 mm，半衰期59.6 d，对周围组织可行有效持续照射，杀灭肿瘤细胞；另外，125I粒子靶区剂量高，对周围正常组织所致放射性损伤轻微，易于防护，在抑制肿瘤生长、延长患者生存时间方面疗效肯定[13]。笔者认为，观察组由于支架腔内有125I粒子持续性内照射作用，能控制周围肿瘤生长，延长支架通畅时间，故术后6个月肝功能各指标明显改善；而对照组行单纯经皮胆道支架治疗，随时间推移，肿瘤会顺着支架网眼及其两端继续生长，诱导支架狭窄，严重情况下，甚至出现再梗阻，故术后6个月肝功能各指标改善并不明显。可见，支架腔内125I粒子内照射联合经皮胆道支架治疗能改善肝门胆管癌所致恶性梗阻性黄疸，增加胆道支架内引流减黄效果，对肝功能恢复具有重要的作用。

本研究发现，观察组早期并发症发生率为11.63%，与对照组(16.28%)无明显差异；同时，观察组无手术相关死亡病例，对照组仅1例手术相关死亡病例，证实两种方案治疗肝门胆管癌安全性均较好。Tan Y[14]等研究发现，经皮胆道支架治疗早期并发症发生率及手术相关死亡率分别为5.7% ～ 28.0%、0 ～ 4%，而术后1个月死亡率高达9% ～ 15%，其中多数患者术后并发症可经内科保守治疗治愈。本研究发现，两组术后早期并发症发生率均较低，均通过内科保守治疗后治愈；而观察组并无手术相关死亡病例，对照组手术相关死亡率为2.33%，可能与患者伴有基础疾病有关。由此可见，在经皮胆道支架治疗基础上行支架腔内125I粒子内照射治疗，并未增加患者术后并发症发生率，安全性可靠。

本研究结果显示，所有患者术后均随访4 ～ 18个月，相较于对照组，观察组术后中位黄疸复发时间明显延迟，证实近距内放疗联合经皮胆道支架治疗能推迟肝门胆管癌患者术后黄疸复发时间。究其根源，支架腔内125I粒子具有持续内照射作用，于短期内能有效解除黄疸，抑制肿瘤生长，缩小肿瘤大小[15-16]。另外，观察组生存率51.16%，较对照组(44.19%)无明显变化；而Kaplan-Meier生存函数分析结果显示，相较于对照组，观察组术后平均生存时间明显延长，提示相较于单纯经皮胆道支架植入治疗，近距内放疗联合经皮胆道支架治疗能明显延长肝门胆管癌患者生存时间。有报道称Ⅲ、Ⅳ型肝门胆管癌患者首选经皮胆道支架植入术，其引流有效率较内镜下支架植人术高，尤其是胆管成功引流者，其平均生存期可达8.7个月[17-19]。潘洪涛[20]等通过对79例肝门胆管癌患者进行研究，发现经皮胆道支架联合125I粒子腔内照射治疗组术后随访18个月生存率为48.8%，平均生存时间为(11.4 ± 4.6)个月；而单纯经皮胆道支架植入治疗组术后随访18个月生存率仅为44.4%，平均生存时间为(7.6 ± 3.8)个月，证实经皮胆道支架联合125I粒子腔内照射治疗能延长肝门胆管癌患者生存时间。究其根源，125I粒子于一次性双腔胆道施源导管主腔内固定，并有效封闭，能预防粒子易位、脱落，并可经无放射性导丝，使粒子分布实现自由设定，对肿瘤所在部位进行精确内照射；可随时开放一次性双腔胆道施源导管副腔，实现外引流目的；经一次性双腔胆道施源导管窦道，基于125I粒子作用期满后，粒子更换方便，可减少反复穿刺所致并发症[21-24]。

综上所述，近距内放疗联合经皮胆道支架治疗肝门胆管癌患者对其黄疸复发及生存期具有重要的影响，临床上应引起足够重视。但本文由于样本量偏少，观察时间较短(仅为18个月)，故远期疗效尚需进一步研究；尚无胆道腔内照射治疗剂量统一标准，相应Pinnacle放射治疗计划系统缺乏；周亚萍[25]等报道不同病理分期的肝门胆管癌患者手术疗效及预后可能不一样，本文中未涉及此方面研究，故今后仍需深入调查研究。