奥曲肽联合改良FOLFOX方案治疗肝癌的疗效及安全性观察

李明霞

肝癌是临床常见病与多发病，有资料显示我国肝癌发病率占恶性肿瘤第三位，死亡率占第二位，起病隐蔽，发生转移早，患者就诊时大部分已属中晚期，大约50%患者失去手术机会需行辅助化疗[1]。既往化疗药物包括氟尿嘧啶、阿柔比星、奥沙利铂等，但单药客观有效率均较低，一般在10%以下，尤其是老年人肝储备功能下降，并发症多，对化疗药物耐受性差，化疗方案可重复性差，毒副反应明显，无法显著改善其存活期；其中，改良FOLFOX方案临床应用广泛，与FOLFOX方案比较，在多种恶性肿瘤化疗过程中虽可降低不良反应及副作用发生率，但其治疗有效率并无明显改变[2]。有报道奥曲肽联合改良FOLFOX方案在恶性肿瘤治疗中效果较为满意，能有效抑制肿瘤细胞增殖，但关于奥曲肽的应用是否会增加副作用的报道较少[3]。基于此，本研究纳入96例肝癌患者，旨在探讨奥曲肽联合改良FOLFOX方案治疗肝癌的疗效及安全性，现报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

本研究获我院医学伦理委员会批准，纳入2014年2月至2017年2月我院收治的96例肝癌患者为研究对象，按照抽签随机方法将其分为两组，各48例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

二、入选标准

1. 纳入标准

①符合《临床肿瘤学(第3版)》[4]中相关诊断标准，均经病理或者细胞学确诊为原发性肝癌，肿瘤病灶数目≤4个；②患者卡氏功能状态(Karnofsky performance status, KPS)评分 > 70分，预计存活期 > 12周；③年龄≥18岁，首次诊断、初次治疗者；或介入治疗后进展的肝癌患者，末次介入治疗距今≥4周；或曾经接受过全身性辅助化疗，但末次化疗距随机化≥12个月；④患者及家属对本研究知情且签署同意书。

2. 排除标准

①合并严重心、脑、肾、肺及血液系统等原发性疾病及精神疾患；②肝功能分级为Child C级者；③肿瘤病变已超过整个肝脏体积的4/5以上，继发性肝癌；④严重肝功能失代偿、重度腹水、门脉高压、门静脉主干癌栓及伴活动性胃肠道出血；⑤过敏体质或对本研究药物过敏者；⑥入选本研究前1个月内曾进行过大手术；⑦妊娠期或哺乳期妇女。

三、治疗方法

1. 对照组

对照组患者予以改良FOLFOX方案，第1天、第8天，静脉输注奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962)85 mg/m2；同时，第1 ～ 5 d，静脉输注亚叶酸钙(辉瑞苏州制药有限公司，国药准字H20020609，规格)200 mg/m2联合5-氟尿嘧啶(天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959)400 mg/m2。以21 d为1个周期，接受至少2个以上周期化疗。若肿瘤完全缓解、部分缓解或无进展，则继续用药；若肿瘤进展，则停止用药。

2. 观察组

观察组患者在对照组治疗基础上静脉输注奥曲肽(北京四环制药有限公司，国药准字H20040406)0.2 mg + 5%葡萄糖100 mL，2次/d。以21 d为1个周期，接受至少2个以上周期化疗。

四、观察指标

1. 临床疗效

参考《肝癌多学科联合治疗策略与方法》[5]制定临床疗效判定标准，主要分为5个阶段，即完全缓解(Complete response, CR)：肿瘤病灶完全消失；部分缓解(Partial response, PR)：基线病灶长径总和缩小30%及以上；疾病稳定(Stable disease, SD)：基线病灶长径总和缩小30%以下；或肿瘤病灶增大20%以下；疾病进展(Progressive disease, PD)：基线病灶长径总和增加20%及以上，或有新病变出现。总有效率 = (CR + PR)/n×100%，总稳定率=(CR + PR + SD)/n×100%。

2. 毒副反应

参考WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准[6]，对比两组治疗后毒副反应发生状况，包括白细胞下降、恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、周围神经毒性等。

3. 随访

所有患者出院后均由研究者采用电话或门诊复查等形式随访12个月，对比两组1年生存率。

五、统计方法

结 果

一、 两组近期疗效比较

两组患者均完成两周期以上，其中观察组总有效率、总稳定率分别41.67%、62.50%，对照组分别为22.92%、41.67%，两组比较差异均有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

二、两组毒副反应发生率比较

观察组白细胞下降发生率为12.50%，对照组白细胞下降发生率为29.17%，差异有统计学意义(P< 0.05)，两组其他毒副反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

三、两组随访情况分析

所有患者治疗后均获得有效随访，平均(6.80 ± 1.07)个月。随访期间，观察组失访2例，死亡23例，生存率为52.08%；对照组失访1例，死亡28例，生存率41.67%，两组治疗后1年生存率比较无统计学意义(χ2=0.379，P=0.538)，见图1。

讨 论

原发性肝癌为临床常见恶性肿瘤，早期治疗包括手术切除、肝移植、局部消融等，部分患者可获治愈，但由于该病起病隐匿，进展迅速，临床确诊时多数已达中晚期，局部治疗难以收效，大部分患者生存期 < 6个月[7]。有报道称对不适合局部治疗、已失去手术机会的晚期肝癌患者而言，全身化疗或肝动脉介入化疗方案临床广泛，其中改良FOLFOX方案被广泛应用于晚期肝癌化疗中，与阿霉素方案比较，其临床客观缓解率、总生存率及无病生存率更具优势，但联合应用奥曲肽的相关报道较少[8]。

表2 两组近期临床疗效比较 [n(%)]

注：*与对照组比较，χ2= 3.859，P=0.049；#与对照组比较，χ2=4.174，P=0.041

表3 两组毒副反应发生率比较 [n(%)]

注：*采用连续校正χ2值

图1 两组累积生存率比较

本研究显示，观察组ORR明显高于对照组，证实奥曲肽联合改良FOLFOX方案治疗肝癌临床疗效确切。王友春[9]等通过对96例乙型肝炎病毒相关性晚期原发性肝癌患者进行对照试验，结果显示，奥曲肽联合改良FOLFOX方案治疗组有效率高达66.7%，而单纯改良FOLFOX方案治疗组有效率仅为43.8%，证实改良 FOLFOX 方案联合奥曲肽用于乙型肝炎病毒相关性晚期原发性肝癌治疗，能有效改善临床治疗效果。赵善琳[10]等通过对105例晚期原发性肝癌患者进行研究，发现改良FOLFOX6化疗方案组总有效率仅为30.77%，而奥曲肽联合改良FOLFOX方案组总有效率为58.49%，证实奥曲肽联合改良FOLFOX方案治疗肝癌近期疗效显著。改良FOLFOX方案是根据奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶研制出的一种复合抗癌药物，其中奥沙利铂为第三代铂类化疗药，抗肿瘤活性较强，经铂化DNA化合物促使DNA合成及修复受抑，从而阻断DNA复制与转录，于15 min内可完成全部DNA结合，其与DNA结合率较DDP快10倍，具有更广谱的抗癌活性；5-氟尿嘧啶可干扰DNA合成，与奥沙利铂联用，具有明显的协同细胞毒作用；而亚叶酸钙作为一种还原型叶酸，促使5-氟尿嘧啶与胸昔酸合成酶稳定结合，三者紧密结合构成三联体，可增强5-氟尿嘧啶抑制DNA合成作用[11]。而奥曲肽为人工合成的天然生长抑素衍生物，动物实验表明，其对大鼠肝细胞肝癌生长存在明显抑制作用，其作用机理可能与其抑制肿瘤细胞DNA合成，促使细胞分裂减少、静止期细胞增加，引起大鼠肝癌细胞凋亡有关[12]。奥曲肽有广泛的生物学效应，其抑制肝癌生长机制可能表现在以下几个方面：一是肝癌组织中存在生长抑素受体表达，经结合特异性生长抑素受体发挥抗增殖作用来抑制生长；二是经生长抑素受体介导作用致使肝癌细胞凋亡，上调细胞周期依赖性激酶抑制剂P21、P27，促使细胞周期阻滞于G0 ～ G1期，未进入S、G2期；三是抑制激素营养因子，提高淋巴系统、网状内皮系统活性，增加自然杀伤细胞功能，增强免疫功能；四是可抗肝癌血管生成，减少肿瘤血流量，诱导肝癌细胞凋亡[13]。有资料显示，奥曲肽于体外可明显抑制Huh-7细胞生长，引起细胞周期阻滞及细胞凋亡，可能经启动Caspase途径造成人肝癌细胞Huh-7凋亡；另外，奥曲肽于体内可抑制肝癌生长及血管生成，对改善肝癌患者预后具有重要作用[14]。笔者认为，奥曲肽联合改良FOLFOX方案，具有协同抗癌作用，通过激发并增强机体对肿瘤抗原的免疫应答能力，杀灭已形成肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。

本研究显示，观察组白细胞下降发生率明显低于对照组，而其他毒副反应发生率较对照组无明显改变，证实晚期肝癌患者在改良FOLFOX方案治疗基础上加用奥曲肽并不会增加毒副反应，一定程度上能减少白细胞下降风险，这与张海鸽[15]等研究结论相似。奥曲肽能减轻患者全身炎症反应，减少细胞下降发生率，降低多器管功能衰竭发生风险，改善预后，这可能与奥曲肽可激发和增强机体对肿瘤抗原的免疫应答能力，提高机体特异性及非特异细胞免疫功能有关。有报道称改良FOLFOX方案中奥沙利铂对骨髓造血系统抑制较轻，耳毒性、肾毒性、胃肠反应轻微，外周神经毒性病变较为突出，其随累积剂量增加而加重，累积量高达780 ～ 800 mg/m2时，功能障碍发生率为10% ～ 15%，但通常属于可逆性，基本停药12 ～ 13周后恢复；而本文中对照组外周神经毒性发生率为29.17%，但未发生功能障碍，可能与样本量偏小、剂量等因素有关；而5-氟尿嘧啶所致皮肤毒性(如手足综合征)较为少见[16]。笔者认为，改良FOLFOX方案联合奥曲肽治疗肝癌常见不良反应胃肠道反应(腹泻、恶心等)、骨髓抑制(中性粒细胞减少、血小板减少等)及神经系统反应(外周感觉神经病变等)均轻微，可控，患者容易耐受。

另外，本研究显示，观察组1年生存率较对照组无明显变化，这可能与样本量偏小等因素有关。有研究通过对61例晚期肝癌患者进行随机对照试验，发现改良FOLFOX方案组1年生存率为46.20%，较奥曲肽联合改良FOLFOX方案组(50.80%)无明显变化，这与本研究结论相似，证实在改良FOLFOX方案上辅以奥曲肽对肝癌患者1年生存率并无明显影响[17]。另有资料显示，在改良FOLFOX化疗方案基础上辅以奥曲肽可协同抵抗恶性肿瘤，延长肝癌患者生存周期，降低毒副反应发生率[18]，而本文发现两组生存周期无明显变化，可能与样本量偏小等因素有关，有待今后进一步研究。

综上所述，奥曲肽联合改良FOLFOX化疗方案治疗晚期原发性肝癌临床疗效显著、安全性高，值得临床积极推广。但因本研究样本量偏小，随访时间较短，奥曲肽联合改良FOLFOX化疗方案具体如何经增加免疫细胞、抑制肝癌肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用及是否还存在其它作用机制，尚不明确，故今后需开展大样本、多中心、随机对照研究进行深入探讨。