术后预防性栓塞化疗对乙肝相关小肝癌术后复发风险的影响

刘 艳 温丽娟 钟旭辉

乙肝相关性小肝癌是比较常见的肝癌类型，在我国患病率、死亡率均较高。目前，临床针对肝癌仍以手术切除治疗为主，这是提高患者生存质量的重要手段，能将肿瘤病灶切除，缓解病情[1]。近年来，研究发现肝癌根治术后复发率控制欠佳，5年内约60% ～ 70%的患者病情复发，而3年内复发率也超过57%[2]。有学者推测复发原因可能与患者肿瘤早期导致门静脉受累有关，从而扩散到其他部位，或者癌灶呈多中心性生长，在伴有肝硬化的情况下，肝脏切除范围不宜太大，导致切除不彻底，从而增加复发风险[3-4]。相关研究提出采用预防性栓塞化疗防止癌灶复发、转移。然而，另有研究指出预防性栓塞化疗未能降低复发率[5]。由此可见，临床针对预防性栓塞化疗的应用还存在争议。为了分析预防性栓塞化疗对乙肝相关小肝癌术后复发风险的影响，本院选取120例乙肝相关小肝癌患者进行研究，现将研究情况报道如下。

资料与方法

一、一般资料

纳入2014年3月至2016年3月收治的乙肝相关小肝癌患者120例，均行肝癌根治术，根据术后是否行预防性栓塞化疗分成对照组(54例)与观察组(66例)。对照组男34例，女20例，年龄32 ～ 75岁，平均(45.51 ± 9.36)岁；肿瘤直径0.8 ～ 3.0 cm，平均(2.05 ± 0.26)cm；肿瘤数目：单发45例，多发9例；病灶位置：肝右叶28例、左叶26例；微血管侵犯：有5例，无49例。观察组男45例，女21例，年龄30 ～ 75岁，平均(44.82 ± 9.75)岁；肿瘤直径0.7 ～ 3.0 cm，平均(2.08 ± 0.24)cm；肿瘤数目：单发59例，多发7例；病灶位置：肝右叶34例、左叶32例；微血管侵犯：有8例，无58例。研究方案经伦理委员会通过，两组基线资料比较无统计学意义(P> 0.05)。

二、纳入与排除标准

1. 纳入标准

①符合中华人民共和国卫生部编制的《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[6]中的相关标准，经临床影像学检查、实验室检查、手术病理等结合临床表现证实；②行肝癌根治术；③肿瘤最大直径不超过3 cm；④未见肝外转移；⑤不合并其他对预后有影响的疾病；⑥患者及家属知情同意。

2. 排除标准

①心、脑、肺、肾等重要脏器损害；②非乙肝相关性小肝癌；③术前有栓塞化疗史；④既往有精神病史，无法配合研究。

三、方法

对照组单纯行肝癌根治术，术前实施全身麻醉，常规消毒、铺巾，小肝癌主要为局部切除，留取病理标本送检。观察组在术后4周行预防性栓塞化疗，选取平卧位，常规消毒、铺巾，经浓度为2%的利多卡因行局部麻醉，并对右侧股动脉进行穿刺，将5 F导管鞘插入，待成型后插管，取30 mL碘伏醇以5 mL/s速度注射。经微导管超选达病灶供血动脉处，取7 mL超液态碘油、200 mg奥沙利铂、500 mg 5-氟尿嘧啶、300 μm明胶海绵颗粒注入，拔管且包扎股动脉穿刺部位。

四、观察指标

1. 肿瘤复发

共电话随访24个月，记录随访期间的复发率。复发标准：参考《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[6]评估。①血清甲胎蛋白≥ 200 μg/L持续时间达2个月，或≥ 400 μg/L持续时间达1个月，且将妊娠、继发性肝癌、活动性肝病等其他引起甲胎蛋白增高的因素排除。②经MRI或CT扫描提示动脉期的肝脏占位表现为快速不均质血管强化，在延迟期、静脉期则表现为快速洗脱。

2. 危险因素分析

根据患者肿瘤复发情况分成复发组与非复发组，比较两组临床特征，包括性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤数目、病灶位置、微血管侵犯、肝硬化、抗病毒治疗、栓塞化疗情况，利用Cox回归性分析肿瘤复发的危险因素。

五、统计方法

结 果

一、两组24个月内的复发率比较

随访24个月，其中观察组有20例复发，占30.03%，46例未复发，占69.70%。对照组有26例复发，占48.15%，28例未复发，占51.85%。观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义(χ2= 4.001，P= 0.045)。两组复发函数图见图1。

二、患者术后复发与临床特征的关系

在120例患者中，有46例复发，占38.33%，74例未复发，占61.67%。根据患者肿瘤复发情况分成复发组与非复发组。复发组多发肿瘤、有肝硬化、无术后预防性栓塞化疗占比分别为21.74%、17.39%、56.52%，均高于非复发组的8.11%、2.70%、37.84%，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表1。

表1 患者术后复发与临床特征的关系 [n(%)]

注：*采用连续性校正χ2检验

三、患者术后复发的Cox回归分析

将各单因素进行量化赋值，见表2。参考单因素分析结果，纳入肿瘤数目、肝硬化情况、术后预防性栓塞化疗情况为自变量，经Cox回归分析显示多发性肿瘤、有肝硬化是患者术后肿瘤复发的独立危险因素(P< 0.05)，而术后预防性栓塞化疗是降低乙肝相关小肝癌术后复发风险的保护因素(P< 0.05)，见表3。

表2 Cox回归分析量化赋值表

表3 患者术后复发的Cox回归性分析

讨 论

肝癌是世界范围内恶性程度较高的一种恶性肿瘤，每年新发病例较多[7]。目前，医学研究中针对肝癌提出了多种治疗方式，如肝癌根治术、化疗、射频消融等。尽管治疗方式众多，但临床仍主张采用综合治疗[8]。近年来，肝癌治疗技术与过去相比取得了很大进步，然而术后复发率依然较高，对患者远期生存质量影响非常大。肝癌根治术后癌灶复发的机制可能在于肿瘤细胞导致肝板血窦受到侵犯，通过门静脉系统达到肝内转移的目的，导致微转移病灶形成，随着病程进展成为复发病灶[9]。既往研究发现栓塞化疗对改善肝癌患者病情具有一定意义，但争议较大[10]。

目前，临床对肝癌分类已有多种方法，由于肝癌体积大小对肝癌治疗效果有直接影响，因此，肝癌也可根据肿瘤直径大小进行分类。现阶段，临床普遍将小肝癌定义成单个癌灶结节最大不超过3 cm，多个结节数目≤2个，直径总和不超过3 cm。本院针对120例乙肝相关小肝癌患者术后是否进行预防性栓塞化疗进行分组，其中对照组单纯行手术，观察组在术后给予预防性栓塞化疗，结果提示观察组24个月内的复发率低于对照组，表明术后行栓塞化疗能降低复发风险。这可能的机制在于栓塞化疗能将肝癌主要血供阻断，对肝功能具有保护作用，并防止肝损害加重。研究表明肝癌主要血供源于肝动脉，门静脉并不是其血供的主要途径[11]。而栓塞化疗是治疗肝癌的一种非手术治疗手段，它可通过栓塞剂将肝癌主要血供途径栓塞，从而发挥治疗作用[12]。动物实验提示栓塞化疗能进一步提高肿瘤破坏效果，并使肿瘤血供减少，降低复发风险[13]，与本研究结论基本符合。由此可见，在肝癌根治术后行栓塞化疗，能将肿瘤血供阻断，促进癌细胞死亡，降低复发率。另有研究提示手术操作可能导致肝组织、肝细胞受挤压，有利于癌灶转移，因此术后早期栓塞化疗的效果更显著[14]。

本研究通过分析患者术后复发的危险因素，发现多发性肿瘤、有肝硬化、无栓塞化疗是术后肿瘤复发的独立危险因素。其中多发性肿瘤、肝硬化已被既往研究[15]证实与肝癌预后相关，本次研究的创新之处在于证实栓塞化疗也是肝癌复发的影响因素，进一步提示术后栓塞化疗对改善患者病情而言至关重要。有研究发现微血管侵犯也与肝癌复发存在关联[16]，但本研究中并无体现。笔者分析原因可能在于本次研究纳入病例数较少，其中包括的微血管侵犯患者数量并不多，因此导致结论与既往研究存在些许差异，但对整体结论无明显影响。另有研究提示肝癌复发与癌灶恶性生物学特征密切相关，病灶生长于肝实质内，形成微小病灶，在手术操作过程中，由于病灶受到挤压，导致癌栓脱落，并形成肝内转移，也可能导致病情复发[17]。

此外，笔者通过实践对乙肝相关小肝癌患者术后预防性栓塞化疗的适应症进行了总结，针对术后存在肝被膜受累、主要血管受累、多病灶分布的肝癌患者主张在术后行栓塞治疗，便于控制复发转移风险，并且有利于及时评估复发危险性，便于采取针对性的预防措施，改善预后。针对根治性手术效果欠佳、结节融化型肿瘤、癌灶内有子灶的患者，术后更应采用栓塞治疗，提高远期疗效。乙肝相关小肝癌术后行栓塞化疗时机的选择对改善病情而言也至关重要，临床针对栓塞化疗时机仍存在争议。部分学者认为在根治术后2 ～ 4周行栓塞化疗，能降低肝癌复发率[18]。也有研究认为在肝癌术后约40 d给予栓塞治疗，不仅能提高栓塞化疗耐受性，而且能对新发病灶、残留癌灶进行更好的抑制[19]。本研究针对乙肝相关小肝癌患者在根治术后4周行预防性栓塞化疗，总体效果较好。

综上所述，本研究证实乙肝相关性小肝癌患者行肝癌根治术后给予预防性栓塞化疗，能降低24个月内的复发风险，这对提高其生命质量有重要意义，此外，患者术后肿瘤复发与多发性肿瘤、有肝硬化、无栓塞化疗密切相关，临床需引起重视。本研究也存在局限性，如纳入样本量少，未来将扩大样本量对预防性栓塞化疗进行更深入研究，进一步分析其在肝癌中的治疗价值。