卡培他滨维持治疗对胃癌术后复发转移患者血清PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的影响及临床意义

徐丛聪，彭宗玉，于瀚宇，李海鹰

青岛市中心医院干部保健科，山东 青岛266042

胃癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤之一。近年来，随着人们饮食结构、生活习惯的不断改变，胃癌的发病率不断升高，并且其发病呈现年轻化的趋势。大部分患者被确诊时已处于胃癌晚期，错失了最佳的手术时机，且具有较高的转移率和复发率，严重威胁着胃癌患者的生命健康[1]。目前，对于手术后复发或转移的晚期胃癌患者，化疗是主要的治疗方式[2-3]。近年来，胃癌等恶性肿瘤患者采用维持化疗方案进行治疗已获得良好的治疗效果，并逐渐得到临床上的认可，卡培他滨作为一种口服细胞毒性药物，对肿瘤细胞具有明显的杀伤作用[4-5]。本研究通过探讨分别接受常规治疗和卡培他滨维持治疗的83例胃癌术后复发转移患者的血清重组人穿透素-3（pentraxin-3，PTX-3）、甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）水平，以及近期临床疗效和不良反应发生情况，旨在为临床医师治疗胃癌提供更多的参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年9月至2015年8月于山东省青岛市中心医院接受治疗的胃癌术后复发转移患者的临床资料。纳入标准：①经病理学检查确诊为术后复发转移胃癌；②经常规检查被证实无化疗禁忌证；③接受过放疗或者化疗；④未合并严重的神经系统疾病。排除标准：①长期使用类固醇进行治疗；②孕妇或哺乳期妇女；③存在代谢障碍。根据纳入标准和排除标准，本研究共纳入86例胃癌术后复发转移患者。根据治疗方法的不同，将患者分为对照组和观察组，每组43例。对照组患者接受常规治疗，观察组患者接受常规治疗联合卡培他滨维持治疗。观察组中，男22例，女21例；年龄为52～76岁，平均年龄为（64.76±3.42）岁；病程为2～28个月，平均病程为（13.43±3.22）个月；体重指数为18～28 kg/m2，平均体重指数为（22.65±4.52）kg/m2；合并基础疾病者26例（高血压12例，糖尿病9例，冠心病5例），未合并基础疾病者17例。对照组中，男24例，女19例；年龄为53～74岁，平均年龄为（65.11±3.38）岁；病程为2～27个月，平均病程为（13.41±3.16）个月；体重指数为20～23 kg/m2，平均体重指数为（22.04±4.16）kg/m2；合并基础疾病者26例（高血压12例，糖尿病9例，冠心病5例），未合并基础疾病者17例。两组患者的性别、年龄、病程、体重指数、基础疾病比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组和对照组患者的基础化疗方案均为5-氟尿嘧啶（5-Fu）+顺铂。第1～5天，每日给予患者750 mg/m2的5-氟尿嘧啶，静脉滴注；第1天，给予患者75 mg/m2的顺铂，静脉滴注。28天为1个疗程，化疗结束后，对照组患者接受常规治疗，包括给予患者抑酸、止血、止痛等对症治疗；观察组患者在常规治疗的基础上联合使用卡培他滨维持治疗，每次1.0 g，每日1次，每周需服药5天。观察组和对照组患者均以28天为1个疗程，共治疗3个疗程。若患者不能耐受或发生疾病进展，则停止药物的使用。

1.3 检测方法

分别于治疗前后抽取两组患者的清晨空腹静脉血4 ml，离心20 min，离心速度为3000 r/min，离心半径为10 cm。分离血清，提取上清液，置于-20℃低温箱中保存待测。采取酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测患者治疗前后的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平；PTX-3检测试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，TTF-1检测试剂盒由上海一研生物科技有限公司提供，HE4检测试剂盒由上海书吉生物科技有限公司提供，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 观察指标及评价标准

治疗后4周，观察并比较两组患者治疗前后的PTX-3、TTF-1及HE4水平，近期临床疗效和不良反应发生情况。参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）[6]对患者的临床疗效进行评价：完全缓解（complete response，CR），所有病灶失去功能活性或所有病灶完全消失，维持4周；部分缓解（partial response，PR），病灶最长径总和减少≥30%，维持4周；疾病稳定（stable disease，SD），病灶最长径总和缩小＜30%，或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），病灶最长径总和增加≥20%，或出现新病灶。总有效=完全缓解+部分缓解。不良反应包括白细胞减少、浅静脉炎、肾功能不全和神经毒性。

1.5 统计学方法

采用SPSS 11.5软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者的总有效率为81.4%（35/43），明显高于对照组的41.9%（18/43），差异有统计学意义（χ2=14.210，P＜0.01）。观察组患者的临床疗效明显优于对照组患者，差异有统计学意义（Z=2.952，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[ n（%）]

2.2 血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比较

治疗前，两组患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的PTX-3、TTF-1、HE4水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，两组患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平均较本组治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比较（±s）

表2 治疗前后两组患者血清中PTX- 3、TTF- 1、HE 4水平的比较（±s）

缩略语：PTX-3=血清重组人穿透素-3；TTF-1=甲状腺转录因子-1；HE4=人附睾蛋白4注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

组别观察组（n=4 3）对照组（n=4 3）t值P值9.3±1.3 9.3±1.4 0.1 0 4 0.9 1 7 2.4±0.3*5.8±1.0*2 1.7 5 1 0.0 0 0 5.9±0.8 5.9±0.9 0.1 1 0 0.9 1 3 2.5±0.4*4.0±0.6*1 4.1 2 5 0.0 0 0 8 6.5±8.2 8 6.5±5.2 0.0 1 4 0.9 8 9 4 9.4±4.1*5 8.7±4.8*9.6 0 2 0.0 0 0 P T X-3（g/L）治疗前治疗后T T F-1（μ g/L）治疗前治疗后H E 4（p m o l/L）治疗前治疗后

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者的白细胞减少、浅静脉炎、肾功能不全、神经毒性的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[ n（%）]

3 讨论

胃癌在恶性肿瘤中的病死率位居前列，在消化系统中属于较为常见的一种肿瘤性疾病。约40%的晚期胃癌患者无法采取手术的方式进行治疗，而对于采取手术方式进行治疗的胃癌早期患者，存在较高的胃癌转移率和复发率[7-8]。化疗对远处转移的肿瘤细胞具有杀灭性作用，并能够有效阻碍肿瘤的复发，因此，为了提高复发转移性晚期胃癌患者的生存质量，延长患者的生存时间，可采取化疗的方式进行治疗，但在化疗中需要更加深层次地考虑化疗的有效性及对患者预后的改善情况[9-10]。

有研究提出，血清肿瘤标志物水平与胃癌的发生、发展具有密切的联系[11]。血清PTX-3属于可溶性模式识别受体，对机体的免疫反应发挥着极其重要的作用，对肿瘤的发生及炎症反应起着介导性作用[12-13]。TTF-1是根据氨基酸组合而成的多肽，主要表达于神经内外胚层细胞中；TTF-1在胃癌组织中，主要分布在下呼吸道，包括肺泡、呼吸性细支气管、肺泡管中[14-15]。胃癌患者的某些神经功能存在较为旺盛的内分泌现象，易出现类肽酶等激素，常常会对TTF-1的异常表达具有刺激性作用，升高TTF-1在血液中的表达水平。HE4作为半胱氨酸多肽蛋白，是胃癌肿瘤标志物，胃癌患者的血清HE4水平较高。本研究通过对胃癌术后复发转移患者给予卡培他滨进行维持治疗后发现，患者的血清PTX-3、TTF-1、HE4水平均明显低于对照组患者（P＜0.01），这说明卡培他滨能够有效降低胃癌术后复发转移患者的血清肿瘤标志物水平，抑制肿瘤的生长，有利于改善患者的病情。分析其原因可能为卡培他滨作为一种细胞毒类药物，经口服后会完整地经过胃肠壁，通过肝脏羧酸酯酶催化代谢为5’-脱氧-5-氟胞苷，通过胸苷磷酸化酶的催化作用生成5-Fu，但是卡培他滨及其相应的代谢产物本身不具备细胞杀伤性，只有当转化为5-Fu时才能够发挥其杀伤肿瘤细胞的作用[16-17]，在肿瘤组织中的胸苷酸磷酸化酶具有较高的活性，有利于5-Fu在肿瘤部位进行选择性释放，从而降低血清PTX-3、TTF-1、HE4水平，抑制肿瘤的生长。

在氟尿嘧啶类药物中，较为常见的不良反应为手足综合征，主要与化疗药物渗出在手足毛细血管部位有关，导致胃癌周围组织受损；药物停止后，患者的不良反应会逐渐消退，并且通过服用大剂量的维生素B6能够有效缓解患者的不良反应[18-19]。本研究中，观察组患者的临床疗效明显优于对照组患者（P＜0.01），提示卡培他滨维持治疗的治疗效果较好，对肿瘤的生长具有抑制作用。为进一步明确卡培他滨维持治疗在胃癌术后复发转移患者中的治疗效果，本研究观察了两组患者的不良反应发生情况，结果发现，两组患者的白细胞减少、浅静脉炎、肾功能不全、神经毒性的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），究其原因可能是为卡培他滨及其代谢产物5’-脱氧-5-氟胞苷缺乏细胞杀伤性，然而肿瘤组织中胸苷酸磷酸化酶活性较高，导致5-Fu在肿瘤部位释放的选择性更加明显，使5-Fu全身暴露程度最小化，不良反应不会增加，并且卡培他滨的服药方式为口服，因此，服药更加快捷、方便，能够在一定程度上避免了静脉给药对血管带来的刺激性影响，药物在肿瘤部位中具有优先活化的作用，起着导向性作用，几乎不会对周围的健康细胞造成损伤[20-21]。

综上所述，胃癌术后复发转移患者使用卡培他滨进行维持治疗，能够有效降低血清PTX-3、TTF-1、HE4水平，临床疗效较好，值得临床推广应用。