规范使用唑来膦酸治疗国内晚期肺癌或乳腺癌合并骨转移预算影响分析

＊张 强 ＊崔 颖 马 锐 郑 伟 刘晓晨 孙博群 陈文东

（1中国医科大学辽宁省肿瘤医院 沈阳 110046；2加拿大多伦多大学卫生技术评估中心 多伦多 L5R 0E9）

1 前言

骨转移是晚期癌症的常见并发症，大约36%的晚期肺癌患者与73%的晚期乳腺癌患者会合并骨转移[1]。骨转移通常会引发一系列症状与并发症，临床上一般统称为骨相关事件（skeletal-related event, SRE），常见的骨相关事件一般包括需要放射治疗的骨痛（66%）、病理性骨折（40%-60%）、脊髓压迫（10%）、高钙血症（20%-30%）4种类型[2-5]。骨相关事件的危害主要表现为显著降低患者生命质量，增加患者死亡风险，以及大幅度增加卫生资源使用。

双膦酸盐是破骨细胞活性抑制剂，已被证实在预防病理性骨折、控制恶性肿瘤相关的高钙血症，及减轻骨质破坏导致的疼痛等方面具有显著临床疗效[6-7]。因此，国内外临床指南一致推荐规范双膦酸盐用于晚期癌症合并骨转移的患者[8-11]。尽管国内双膦酸盐类药物已经上市多年，都已经纳入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》，但真实世界中晚期癌症骨转移患者离规范化治疗仍有一定差距。根据国内的一项针对2013年双膦酸盐在国内晚期癌症患者中使用的市场调查发现[12]，国内晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者使用双膦酸盐比例分别为44.6%和63.2%，平均治疗时间分别为3个月和4.2个月。

考虑到规范使用双膦酸盐可能通过降低骨相关事件的风险减少患者卫生资源的使用，达到节约医疗费用的效果。因此，本研究以国内常用双膦酸盐唑来膦酸为例，以国内发病率较高的肺癌与乳腺癌晚期患者为目标人群，评估在国内晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者中采用唑来膦酸规范化治疗对医保预算影响，为国内晚期肿瘤骨转移患者采用唑来膦酸规范治疗提供卫生经济学依据。

2 资料与方法

2.1 预算影响分析模型结构

为了估算国内晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者未来三年的医疗费用，本研究按照最新报告国内肺癌和乳腺癌患病率和发病率，以及两种癌症的进展速度分别预测2018年国内晚期肺癌和乳腺癌合并骨转移患者人数，以及2019年和2020年新发晚期肺癌和乳腺癌合并骨转移患者人数，然后分别以未来三年预测的患者人数作为年度模型队列，构建决策分析模型，采用马尔可夫模型设计，利用三个模型健康状态（未发生骨相关事件骨转移，发生骨相关事件骨转移，死亡），分别模拟2018年至2020年期间唑来膦酸规范化治疗和现有使用模式两种情景下医疗费用的发生，分析规范使用唑来膦酸对国内晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者医疗费用的影响。模型中规范使用唑来膦酸的定义为模型模拟期间按照每月一次静脉注射4mg唑来膦酸，治疗时间分别参考肺癌和乳腺癌骨转移患者中位生存时间分别设置为1年和2年。唑来膦酸的使用现状参考国内的一项针对2013年双膦酸盐在国内晚期癌症的市场调查，晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者使用比例分别为44.6%和63.2%，平均治疗时间分别为3个月和4.2个月[12]。图1是针对年度诊断晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者队列预算影响分析的模型结构。未来三年患者队列的模型结构相同，模型中的马尔可夫模型的模型周期以月为单位，模型的模拟时间按照年度患者队列分别设置为3年（2018年队列），2年（2019年队列）和1年（2020年队列）。

图1 规范使用唑来膦酸治疗晚期肺癌和乳腺癌骨转移预算影响分析模型结构

2.2 预算影响分析模型参数估算

本研究中的预算分析模型的模型参数主要依靠文献检索获得的数据进行估算。本研究首先按照2018年至2020年国内人口总数预测[13]，结合肺癌及乳腺癌发病率[14]分别预测2018年至2020年国内诊断为肺癌和乳腺癌患者人数。然后根据文献报告国内既往诊断和新诊断肺癌及乳腺癌患者肿瘤分期的分布，预测2018年至2020年国内肺癌及乳腺癌患者肿瘤各期患者人数，按照文献报告的两种肿瘤进展速度，分别预测2018年至2020年晚期肺癌和乳腺癌患者人数，再根据文献报告晚期肺癌和乳腺癌患者骨转移发生比例，预估2018年至2020年每个年度国内患有晚期肺癌和乳腺癌骨转移的人数。

由于国内晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者可能存在放弃治疗的情况，本研究根据中国医科大学辽宁省肿瘤医院的卫生资源使用数据对骨转移患者治疗率进行了估算，计算2018年至2020年国内每年晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者就诊人数。其他模型参数（包括唑来膦酸治疗情况下和没有双膦酸盐治疗下的晚期肺癌(10项随机对照试验)[15-24]和乳腺癌（6项随机对照试验）[15,24,25-28]骨转移患者发生SRE风险，晚期肺癌（30项研究）[29-58]及乳腺癌（9项研究）[59-67]骨转移患者发生SRE前后的死亡风险）均通过已发表文献估算。由于国内缺乏报告晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者医疗费用分析研究，本研究根据2012年1月1日至2015年12月31日在辽宁省肿瘤医院接受住院治疗的晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者的全部医疗成本数据，结合国内报告的晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者发生SRE类型的分布[68]，估算两种晚期癌症骨转移患者发生SRE前后平均每月医疗费用。唑来膦酸的单价按照国内上市唑来膦酸各品牌的市场份额和单价进行加权平均计算。本研究预算模型参数估算值总结于表1。

表1 规范使用唑来膦酸治疗晚期肺癌和乳腺癌骨转移预算影响分析模型参数总结

2.3 预算影响分析

本项目进行的预算影响分析包括基本情况分析，单因子敏感度分析和概率敏感度分析。单因子敏感度分析通过改变预算分析模型参数，评估模型参数的不确定性对结果的影响。概率敏感度分析通过蒙特卡罗模拟方法，根据模型参数的分布，按照10,000次随机抽取的模型参数的组合，模拟10,000次预算分析的结果，根据这10,000次模拟结果的分布，确定总医疗费用差值的中位值和95%可靠区间（credible interval）。

本研究通过2013 Microsoft Excel构建预算分析模型，进行预算分析。模型参数则根据发表文献获取数据通过统计学软件R估算。

表2A 规范使用唑来膦酸治疗晚期肺癌骨转移预算影响基本情况分析结果总结

表2B 规范使用唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移预算影响基本情况分析结果总结

3 研究结果

3.1 规范使用唑来膦酸在晚期肺癌骨转移患者中的预算影响分析

通过预算分析模型模拟发现，规范使用唑来膦酸治疗晚期肺癌骨转移患者一年的时间内可以降低骨相关事件绝对风险20.2%，由于骨相关事件减少导致的医疗费用的节约（39,574元）多于规范使用唑来膦酸导致的药品费用的增加 （9,997元）和单纯骨转移生存时间延长导致的医疗费用的增加(13,490元)，唑来膦酸规范使用仍然能够节约人均总医疗费用16,060元。因此，规范使用唑来膦酸相对于实际使用唑来膦酸治疗晚期肺癌骨转移患者未来三年（2018年至2020年）每年平均能节约医疗费用分别为40.6亿元（2018年）、50.6亿元（2019年）和50.7亿元（2020年）。规范使用唑来膦酸相对实际使用唑来膦酸三年合计节约的医疗费用为141.9亿元，三年年均节约医疗费用为47.3亿元，人均节约医疗费用为16,513元。表2A总结国内晚期肺癌骨转移患者在两种唑来膦酸使用情况下未来三年医疗费用分布。

单因子敏感度分析发现，可以导致未来三年规范使用唑来膦酸治疗晚期肺癌骨转移患者节约总医疗费用降低的模型参数包括：单纯骨转移患者的月死亡风险，发生SRE骨转移患者的月死亡风险，唑来膦酸治疗下骨转移患者发生SRE月风险，实际唑来膦酸治疗率和治疗时间。这些参数改变导致未来三年规范使用唑来膦酸节约总医疗费用幅度在16.3亿元至282亿元之间。增加其他模型参数则增加规范使用唑来膦酸未来三年节约的总医疗费用。其中对规范使用唑来膦酸节约医疗费用影响最大的模型参数是发生SRE骨转移患者的月死亡风险，该参数的不确定性对规范使用唑来膦酸未来三年节约总医疗费用改变幅度高达282亿元。

另外，单因子敏感度分析评估规范使用唑来膦酸情形下的治疗率（见图2A）和治疗时间（见图2B）发现，治疗率从45%开始每增加10%平均节约的三年总医疗费用为23.4亿元，而治疗时间从第三个月开始每增加一个月治疗时间，平均节约三年总医疗费用15.4亿元。

图2A 规范唑来膦酸使用情形中唑来膦酸治疗率对晚期肺癌骨转移患者未来三年（2018年-2020年）唑来膦酸规范使用和实际使用两种情形下总医疗费用差值的影响

图2B 规范唑来膦酸使用情形中唑来膦酸治疗时间对晚期肺癌骨转移患者未来三年（2018年-2020年）唑来膦酸规范使用和实际使用两种情形下总医疗费用差值的影响

图2C 规范唑来膦酸使用情形中唑来膦酸治疗率对晚期乳腺癌骨转移患者未来三年（2018年-2020年）唑来膦酸规范使用和实际使用两种情形下总医疗费用差值的影响

根据概率敏感度分析模拟10,000次的结果，在唑来膦酸临床疗效参数和晚期肺癌骨转移疾病进展参数分布下，规范使用唑来膦酸相对实际使用唑来膦酸三年节约的医疗费用的概率为100%。根据模拟的10,000次预算影响分析结果分布（见图3A），确定的两种唑来膦酸治疗模式未来三年总的医疗费用差值中位值为-¥148.7亿元，95%可靠区间在-184.4亿元和-111.2亿元之间。

3.2 规范使用唑来膦酸在晚期乳腺癌骨转移患者中的预算影响分析

通过预算分析模型模拟发现，规范使用唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移患者两年的时间内可以降低骨相关事件绝对风险28.9%。由于骨相关事件减少导致的医疗费用的节约（76,151元）多于规范使用唑来膦酸导致的药品费用的增加（22,129元）和单纯骨转移生存时间延长导致的医疗费用的增加(43,159元)， 唑来膦酸规范治疗晚期乳腺癌骨转移患者两年内仍然能够节约人均总医疗费用10,863元。

预算影响基本情况分析表明，规范使用唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移患者2018年至2020年相对于唑来膦酸实际使用模式每年平均节约医疗费用分别为3.6亿元（2018年）、9.4亿元（2019年）和6.4亿元（2020年）。因此，规范使用唑来膦酸相对实际使用唑来膦酸三年合计节约的医疗费用为19.5亿元, 三年年均节约医疗费用为6.5亿元，人均节约9,943元。表2B总结国内晚期乳腺癌骨转移患者在两种唑来膦酸使用情况下未来三年医疗费用分布。

图2D 规范唑来膦酸使用情形中唑来膦酸治疗时间对晚期乳腺癌骨转移患者未来三年（2018-2020年）唑来膦酸规范使用和实际使用两种情形下总医疗费用差值的影响

图3A 概率敏感度分析预测规范使用唑来膦酸相对实际使用唑来膦酸治疗晚期肺癌骨转移未来三年（2018年至2020年）总医疗费用差值分布

图3B 概率敏感度分析预测规范使用唑来膦酸相对实际使用唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移未来三年（2018-2020年）总医疗费用差值分布

单因子敏感度分析发现，增加以下模型参数导致晚期乳腺癌骨转移患者规范使用唑来膦酸未来三年节约总医疗费用降低：未发生SRE骨转移患者平均月医疗费用，发生SRE后骨转移患者的月死亡风险，唑来膦酸治疗下骨转移患者发生SRE风险，以及唑来膦酸实际治疗率和治疗时间。这些参数改变规范使用唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移患者未来三年合计节约医疗费用幅度在2.9亿元至53.9亿元之间。增加其他模型参数值则增加规范使用唑来膦酸未来三年节约的总医疗费用。其中，对规范使用唑来膦酸节约医疗费用影响最大的模型参数是发生SRE后骨转移患者平均每月的医疗费用，该模型不确定性对规范使用唑来膦酸未来三年节约总医疗费用改变幅度高达53.9亿元。

另外， 单因子敏感度分析评估规范使用唑来膦酸情形下的治疗率（见图2C）和治疗时间（见图2D）发现，治疗率从45%开始每增加10%三年医保预算节约3.1亿元，而治疗时间从第5个月开始每增加一个月治疗时间三年医保预算平均节约1.0亿元。

根据概率敏感度分析模拟10,000次的结果，在唑来膦酸临床疗效参数和晚期乳腺癌骨转移疾病进展参数分布下，规范使用唑来膦酸相对实际使用唑来膦酸三年节约医疗费用的概率为100%。根据模拟的10,000次预算影响分析结果分布（见图3B），规范使用唑来膦酸相对实际唑来膦酸在国内乳腺癌骨转移患者未来三年总医疗费用差值中位值为-¥2,114,005,001，95%可信区间在-¥2,775,245,770和-¥1,428,003,641之间。

4 讨论

双膦酸盐治疗晚期癌症骨转移患者的临床疗效在国内外均已经得到充分验证[69]。由于患者发生SRE后，卫生资源的使用通常会随着SRE的治疗而大幅度攀升[70]，因此，双膦酸盐降低SRE风险的作用也会相应降低一定程度的卫生资源使用。由于使用双膦酸盐本身会造成药品费用的上升以及没有SRE生存时间的延长导致的医疗费用上升，因此双膦酸盐对骨转移整体的医疗费用影响需要通过预算影响分析进行全局评估，从医保角度探索双膦酸盐治疗晚期肿瘤骨转移患者的经济学收益。

本项研究针对国内晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者进一步规范唑来膦酸使用对未来三年预算影响分析表明，唑来膦酸的规范化治疗可以降低SRE风险，节约的医疗费用完全抵消增加的唑来膦酸药品费用和无SRE骨转移生存时间延长导致的医疗费用增加。

本研究预算影响分析的结果也充分表明，在国内晚期肺癌和乳腺癌患者骨转移的治疗还没有满足患者预防SRE的治疗需求，从医保角度来说还有提高卫生资源使用效率的空间。因此，未来研究需要进一步探讨造成国内晚期癌症患者骨转移治疗不足的原因，为以后提供医疗保险基金的运行效率提供解决方案。

目前，部分省市对于晚期肿瘤患者的骨转移治疗只限住院报销，而晚期肺癌或者乳腺癌患者骨转移的标准化治疗要求至少分别连续使用双磷酸盐一年和两年，患者出院后接受双膦酸盐治疗的依从性会大大降低。为了提高长期治疗的依从性，降低患者疾病进展和并发症导致的医疗费用，国内医保部门也专门针对一些重要疾病的门诊治疗提供医保报销政策，从而有效改善患者治疗的依从性。譬如，北京市政府从2011年起针对慢性乙肝病毒患者门诊抗病毒治疗纳入门诊慢性疾病保障报销体系，医保患者门诊抗病毒药物使用率在政策实施之后由57.4%显著增加至75.9%，而自费患者的抗病毒治疗率基本没有变化[71]。从伦理角度考虑，晚期癌症骨转移患者发生SRE风险的降低带来的生存时间延长和生活质量的改善尤为宝贵，如果通过优化报销政策，提高患者治疗的依从性，在满足晚期癌症骨转移治疗需求的同时节约医疗费用，提高基金运行效率。

以人口为4,500万的一个省为例，规范使用唑来膦酸治疗晚期肺癌骨转移患者3年医保预算可以节约4.6亿元。如果在晚期肺癌骨转移患者中规范使用唑来膦酸，治疗率从45%开始每增加10% 三年医保预算平均节约0.8亿元；如果规范使用唑来膦酸治疗时间从第三个月开始每增加一个月，三年医保预算平均节约0.5亿元。如果对晚期乳腺癌骨转移患者做同样的推算，在人口为4,500万的省份里规范使用唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移患者，3年医保预算可以节约6,300万元。如果在晚期乳腺癌骨转移患者中规范使用唑来膦酸，治疗率从45%开始每增加10%，三年医保预算平均节约1,000万元；如果规范使用唑来膦酸治疗时间从第五个月开始每增加一个月，三年医保预算平均节约320万元。

虽然国外卫生经济学研究没有比较规范使用唑来膦酸和实际使用唑来膦酸对晚期肺癌和乳腺癌骨转移治疗医疗费用的影响，但是国外发表成本效益分析研究证实，唑来膦酸相对没有治疗的晚期肺癌[72]和乳腺癌[73]骨转移患者具有绝对成本效果优势，也间接证明本预算影响分析的结果，即提高唑来膦酸在晚期肺癌和乳腺癌的使用能够节约医疗费用。但是，由于国内针对晚期肺癌和乳腺癌骨转移患者的研究相对较少甚至缺乏，导致模型参数不确定性较大，表现为模型参数95%可信区间较宽。

因此，单因子和概率敏感度分析中规范使用唑来膦酸的预算分析结果分布也存在较大的不确定性。考虑到晚期癌症骨转移患者卫生资源使用较多，未来研究应建立和完善晚期癌症患者骨转移患者随访工作，收集患者真实世界疾病进展和医疗费用数据，进一步核实规范使用唑来膦酸等双膦酸盐治疗晚期癌症骨转移患者经济学收益。