APP下载

来氟米特和白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效及安全性

2018-12-14余海燕彭剑虹叶雪英

中国医学创新 2018年27期
关键词:来氟米特类风湿关节炎甲氨蝶呤

余海燕 彭剑虹 叶雪英

【摘要】 目的:觀察探讨来氟米特和白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的治疗效果及安全性,总结临床用药经验。方法:选择2015年8月-2017年8月本院收治的80例类风湿关节炎患者,按照随机数字表法将其均分为两组,各40例,对照组采取常规来氟米特联合甲氨蝶呤治疗,观察组在其基础上加用白芍总苷治疗,治疗后观察对比两组临床疗效与治疗期间药物不良反应。结果:观察组患者在治疗后第36周的ACR20、ACR50、ACR70缓解率均显著高于对照组(P<0.05);两组患者治疗后第12、36周的晨僵时间、压痛指数、关节肿胀指数、DAS评分、CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6与治疗前相比,均有明显下降(P<0.05),而观察组下降程度更为显著(P<0.05);观察组不良反应发生率为15.0%,对照组为22.5%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:来氟米特和白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的近远期疗效明显,能调节免疫和改善炎性状态,值得临床合理推广使用。

【关键词】 来氟米特; 白芍总苷; 甲氨蝶呤; 类风湿关节炎; 不良反应

Efficacy and Safety of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony Combined with Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis/YU Haiyan,PENG Jianhong,YE Xueying.//Medical Innovation of China,2018,15(27):00-012

【Abstract】 Objective:To observe the therapeutic effect and safety of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis(RA),and summarizing the experience of clinical use.Method:A total of 80 patients with RA admitted in our hospital from August 2015 to August 2017 were divided into two groups according to the random number table group,40 cases in each group.The control group was treated with conventional Leflunomide combined with Methotrexate,while the observation group was treated with Total Glucosides of Paeony on the basis of the control group.After treatment,the effect and the adverse drug reaction of two groups were observed and compared.Result:The remission rates of ACR20,ACR50 and ACR70 in the thirty-sixth weeks after treatment in the observation group were significantly higher than those in the control group(P<0.05).After the twelfth,thirty-sixth weeks of treatment,the morning stiffness,pressure index,joint swelling index,DAS score,CRP,RF,ESR,IL-1βand IL-6 of two groups were significantly lower than those of before treatment(P<0.05),but the decline degree of the observation group was significantly lower than that in the observation group(P<0.05).The incidence of adverse reactions in the observation group was 15.0%,the control group was 22.5%,and the adverse reaction rates of two groups was not significantly different(P>0.05).Conclusion:The short-term and long-term effects of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis are obvious.It can regulate immunity and improve the inflammatory state.It is worth of popularizing in clinical practice.

【Key words】 Leflunomide; Total Glucosides of Paeony; Methotrexate; Rheumatoid arthritis; Adverse reactions.

First-authors address:Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine,Dongguan 523000,China

doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2018.27.003

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性侵袭性关节滑膜炎为主要表现的全身性自身免疫疾病,致畸率高,病情具有持续性和反复发作的特点,若不能得到及时和有效的治疗,患者可发生不可逆的骨关节侵蚀性破坏,对患者日后的生活质量造成严重的影响[1]。目前临床以长期服用抗风湿药物联合非甾体类消炎止痛药或激素治疗为主[2]。本研究通过观察探讨来氟米特和白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的治疗效果及安全性,总结临床用药经验。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年8月-2017年8月本院收治的80例类风湿关节炎患者,按照随机数字表法将其均分为两组,每组40例。纳入标准:(1)符合以下美国风湿病协会RA修订标准(1987)活动期的RA诊断标准至少3条:类风湿因子检测为阳性;皮下结节;晨僵>1 h;关节区肿痛>3个;呈对称性关节受累;腕部、掌指及近端指等关节受累>1处[3]。(2)皆自愿参与本次试验。排除标准:合并其他严重原发性疾病;有本次试验治疗药物使用禁忌证及过敏反应者;有活动性溃疡病史;合并精神疾病者;过去1个月内使用过青霉胺、免疫抑制剂及金制剂等药物者。该研究已经医院伦理学委员会批准。

1.2 方法 两组患者皆在早期给予相同非甾体抗炎药物治疗,同时补充叶酸、钙及维生素D等营养元素。

1.2.1 对照组采取常规来氟米特(Leflunomide,LEF)聯合甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)治疗,LEF(规格:10 mg×12片,大连美罗大药厂生产,国药准字H20080047),20 mg/d,10 mg/次,2次/d;MTX(规格:2.5 mg×100片,上海信宜药厂有限公司生产,国药准字H31020644),15~20 mg/次,

1次/周,12周为一疗程,共持续用药36周。

1.2.2 观察组在对照组基础上加用白芍总苷(Totalglucosidesofpalony,TGP)治疗,LEF+MTX用法用量同上,加用TGP(帕夫林,规格:0.3 g

×36 s,宁波利华制药有限公司生产,国药准字H20055058),0.6 g/次,2次/d,12周为一疗程,共持续用药36周。

1.3 观察指标与评价标准

1.3.1 疗效评价标准 根据美国风湿病学会推荐的RA改善标准(ACR20、ACR50、ACR70)进行疗效评定,根据患者关节压痛数(按照28个关节计算)和关节肿胀数的改善率分别为20%、50%、70%,同时满足5项评价项目[①患者视觉模拟评分法VAS评分;②医生评估疾病总体状况VAS评分;③患者评估疾病总体状况VAS评分;④健康评估问卷HAQ评分;⑤红细胞沉降率(ESR)或C反应蛋白(CRP)水平]中3项以上的改善率分别≥20%、50%和70%。并采取欧洲抗风湿联盟(EULAR)以CRP与ESR为基础的两种28个关节疾病活动性评分(DAS-28)的应答标准用来进行病情活动性疗效判定,疾病缓解:DAS-28评分<2.6分,低度:

2.6分≤DAS-28评分≤3.2分,中度:3.2分5.1分[4]。

1.3.2 临床症状 分别跟踪记录两组患者治疗前和治疗后第12、36周的晨僵时间、关节肿胀指数、压痛及疼痛指数。(1)晨僵时间:自患者晨起关节僵硬感起始到消退的时间。(2)压痛指数:分别按压患者的肩关节、肘关节、腕关节、掌指关节、近端指间关节,还有膝关节等28处压痛检查点,无痛感记为0分,有轻微痛感但活动不受限记为1分,有明显痛感同时活动受限记为2分,剧烈痛感同时活动严重受限记为3分[5]。(3)关节肿胀指数:统计完压痛点数目后,观察记录原压痛位置关节肿胀的数目,未见肿胀记为0分,可见组织肿胀但无积液记为1分,可见明显肿胀且伴积液记为2分[4]。

1.3.3 风湿因子及免疫炎性指标 治疗前和治疗后第12、36周采集两组患者早晨空腹静脉血标本,检测CRP、白细胞介素(IL-1β、IL-6)、类风湿因子(RF)、ESR。

1.3.4 不良反应 分别观察两组患者用药期间不良反应发生情况,包括胃肠道反应(恶心、呕吐等),口腔溃疡,肝功指标异常(转氨酶升高),过敏反应(皮疹),白细胞下降等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析,计量资料用(x±s)表示,组间及组内比较采取配对样本t检验;计数资料以率(%)表示,比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 观察组年龄22~72岁,平均(47.18±6.92)岁,病程5~20个月,平均(10.8±3.6)个月,男24例,女16例;对照组年龄23~75岁,平均(47.33±6.67)岁,病程6~20个月,平均(11.2±3.5)个月,男23例,女17例。两组患者的年龄、性别及病程比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2.2 临床疗效 观察组患者在治疗后第12周的ACR20、ACR50缓解率均显著高于对照组(P<0.05),ACR70缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组患者在治疗后第36周的ACR20、ACR50、ACR70缓解率均显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3 临床症状与疾病评分 两组患者治疗前晨僵时间、压痛指数、关节肿胀指数及DAS评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组患者治疗后第12、36周的晨僵时间、压痛指数、关节肿胀指数及DAS评分与治疗前相比,均有明显下降(P<0.05),而观察组下降程度更为显著(P<0.05)。见表2。

2.4 风湿因子与免疫炎性指标 两组患者治疗前的CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组患者治疗后第12、36周的CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6与治疗前相比,均有明显下降(P<0.05),而观察组下降程度更为显著(P<0.05)。见表3。

2.5 不良反应 用药治疗36周内,两组均无脱落病例,均能耐受药物治疗。观察组不良反应发生率为15.0%,对照组为22.5%,两组比较差异无统计学意义(字2=0.74,P>0.05),见表4。

3 讨论

RA是以多关节炎症为主要临床表现的一类慢性全身性自身免疫疾病,患者机体内的多种自身反应性免疫活性细胞会发生异常激活,诱导软骨细胞、滑膜单核细胞生产代谢物及细胞因子等,破坏骨细胞,同时逐渐侵犯肌腱和周围韧带等组织,最终导致功能丧失[6]。因此往往这类患者检测其炎性相关指标及免疫指标会出现明显障碍,该病的药物治疗以免疫抑制和消炎止痛为主,以达标治疗,控制病情,改善预后,延缓病情进展导致的关节破坏,目标治疗原则为早期治疗、联合治疗、强化治疗,其中联合治疗指的是联合两种或以上的缓解病情抗风湿药物治疗,尤其对于中、重度的RA患者,更应主张早期联合治疗方案[7-8]。美国风湿病学会(ACR)推荐LEF+MTX联合方案治疗,LEF具有抗活性和调节免疫的作用,而MTX可抑制骨破坏的发展,临床大量病例已证实此方案可有效提高RA的疗效,已成为目前治疗RA的主要方案之一[9]。MTX是二氢叶酸还原酶的抑制剂,能抑制四氢叶酸的合成,抑制其合成DNA、RNA,起到细胞毒作用,明显地抑制细胞增殖,抗血管新生,因此炎癥细胞因失去聚集场所而凋亡,起抗感染作用;同时还能大大降低关节滑膜中的MMPs表达,从而减缓关节软骨及骨破坏过程[10]。LEF则是有抗增殖活性的免疫调节剂,通过可逆性抑制限速酶二氢乳清酸脱氢酶的活性,从而抑制嘧啶核苷酸合成,进而阻碍细胞内合成DNA、RNA,阻止B淋巴细胞和T细胞激活和大量增殖,起到抗感染作用[11]。两者协同作用,能提高抗感染效果。本研究结果也显示,两组患者治疗后的晨僵时间、压痛指数、关节肿胀指数及DAS评分与治疗前相比,均有明显下降(P<0.05)。两者联用的起效时间在4周左右,短期疗效显著,但对于高度活动期患者及长期疗效欠理想。本研究结果显示,观察组患者在治疗后第12周的ACR20、ACR50缓解率均显著高于对照组,观察组患者在治疗后第36周的ACR20、ACR50、ACR70缓解率均显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。也提示常规LEF+MTX联合方案的远期疗效有欠满意,同时提示观察组加用TGP后,中远期疗效明显提高。

LEF+MTX联合方案的药物不良反应较多,长期使用可能发生骨髓抑制及肝肾功能受损的风险[12-14]。本研究在常规LEF+MTX联合方案的基础上加用TGP治疗,TGP是从中药白芍中提取出的一组糖苷类药物成分,现代药物研究指出,TGP中的有效成分可具有抗感染、镇痛和调节免疫的作用,同时还有明显的与剂量相关的保肝护肝效果,可对抗四氯化碳导致小鼠肝损害后致使白蛋白下降、肝糖原减少和转氨酶升高的不良影响,同时可促进恢复形态学上的肝细胞变性及坏死[15-16]。本研究中对照组采用LEF+MTX联合方案治疗期间有5例转氨酶升高,而观察组加用TGP后,未见转氨酶升高案例,虽两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),有可能是样本量尚不足够大,但结果仍提示TGP可有助改善用LEF+MTX联合方案导致的肝损害。

有关报道指出,RA患者的病理变化与血清白细胞介素和类风湿因子的改变有密切关系,因此可以认为抑制相关因子的表达,可有助控制疾病的发展[17-19]。本研究结果显示,两组患者在治疗后CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6均较治疗前降低(P<0.05),但LEF+MTX+TGP治疗后,相关因子的表达水平下降更为显著(P<0.05),提示TGP可有效降低炎症因子水平,从而改善相应临床症状。现代药学研究指出,TGP中的活性药物成分能抑制相关白细胞介素和类风湿因子的活性,并逐步将其异常表达水平调节恢复正常水平,进而抑制破骨细胞活性,调节骨重建、骨吸收功能[20]。

综上所述,在LEF+MTX方案基础上联合TGP治疗,可收最佳近远期疗效,同时调节恢复正常免疫水平,加强抗感染效果,同时减少肝肾损伤,提高用药安全性,值得临床合理推广。

参考文献

[1]董文红.白芍总苷联合来氟米特治疗老年类风湿关节炎临床观察[J].中医药临床杂志,2014,26(5):490-491.

[2]张勇.非甾体消炎药致老年人消化道出血回顾性分析[J].按摩与康复医学,2017,8(21):67-68.

[3]李陶冉,史丽璞,郇稳,等.甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎128例分析[J].北方药学,2017,14(1):51-53.

[4]麻璨琛.白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效的Meta分析[J].蚌埠医学院学报,2016,41(3):329-332.

[5]张斌,张珠凤,顾娟芳,等.临床缓解类风湿关节炎患者的超声评估[J].中华风湿病学杂志,2016,20(9):592-596.

[6]翁寿雍.痹痛灵对类风湿关节炎药效及免疫作用机制研究[D].南京:南京中医药大学,2016.

[7]余文景,许静,梁翼,等.白芍总苷胶囊联合甲氨蝶呤和来氟米特治疗类风湿关节炎的临床观察[J].四川医学,2018,39(1):83-85.

[8]黄玲玲.类风湿关节炎达标治疗与Cyr61、IL-6、IL-17等相关影响因素的临床研究[D].合肥:安徽医科大学,2016.

[9]韩玲,古洁乃特汗·拜克里木,巴燕·艾克海提,等.来氟米特联合白芍总苷治疗老年类风湿关节炎的疗效及对 ESR、CRP、RF的影响研究[J].中国医院药学杂志,2016,36(7):568-571.

[10] Xiang N,Li X M,Zhang M J,et al.Total glucosides of paeony can reduce the hepatotoxicity caused by Methotrexate and Leflunomide combination treatment of active rheumatoid arthritis[J].International Immunopharmacology,2015,28(1):802-807.

[11]李志軍,徐亮,李向培,等.白芍总苷对甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎所致肝功能异常的影响[J].中华风湿病学杂志,2013,17(3):169-172.

[12]史丽璞,和雅,郇稳,等.联合用药对类风湿关节炎促炎症细胞因子与急性相反应物的影响及疗效分析[J].实用医院临床杂志,2013,10(3):78-80.

[13]曲彩红,黎小妍,徐乐加,等.来氟米特与低剂量甲氨蝶呤联合塞来昔布致类风湿关节炎患者重度骨髓抑制伴肝肾功能损害[J].中国新药与临床杂志,2016,35(5):377-380.

[14]梁金梅.薏苡仁汤治疗类风湿关节炎的临床研究[D].武汉:湖北中医药大学,2012.

[15]赵侠,田图磊.白芍总苷对大鼠酒精性脂肪肝的保护作用及其机制[J].山东医药,2014,54(41):25-27.

[16]陈文莉,邹卫,徐力,等.白芍总苷对维持性腹膜透析患者微炎症状态的影响[J].临床肾脏病杂志,2016,16(3):148-151.

[17]王颖,苏娟.白细胞介素-31及其可溶性受体在类风湿关节炎患者血清中的表达[J].实用医学杂志,2017,33(20):3402-3405.

[18]耿学丽,陈向华,丁萌,等.类风湿关节炎患者血清白细胞介素的检测及意义[J].检验医学与临床,2015,12(7):912-914.

[19]周俊飞.血清KL-6及ACPA与类风湿关节炎合并间质性肺疾病病变程度的相关性研究[D].郑州:郑州大学,2016.

[20]周玲玲,魏伟,柳璋璞,等.白芍总苷对共培养诱生的破骨细胞的作用及机制[J].中国药理学通报,2014,30(11):1547-1551.

(收稿日期:2018-04-24) (本文编辑:程旭然)

猜你喜欢

来氟米特类风湿关节炎甲氨蝶呤
甲氨蝶呤联合米非司酮保守治疗异位妊娠疗效分析
中药联合米非司酮及甲氨蝶呤治疗异位妊娠的护理干预
甲氨蝶呤片,误用有风险
类风湿关节炎蒙医药治疗现状与展望
类风湿关节炎的诊断及其药物治疗研究进展
中西医结合治疗类风湿关节炎的临床疗效观察
贝那普利联合不同药物治疗慢性肾小球肾炎疗效观察
联合云克治疗类风湿关节炎的中远期疗效观察
甲氨蝶呤与来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床疗效和安全性观察
关于益赛普联合来氟米特治疗强直性脊柱炎的临床分析