172例年轻初治Ⅲ型肺结核耐药状况和抗痨效果调查分析

， ，进，江华

近年来我国部分地区新发肺结核呈现年轻化趋势[1-3]，其中耐药结核特别是耐多药结核(MDR-TB)比例增高[4-6]。安徽省是我国东部人口大省，农业人口和外出务工人员较多，利于肺结核传播，然而近10年来我省肺结核相关报道不多，耐药结核和抗痨疗效的研究鲜见。本研究中，我们诊疗并随访了芜湖地区172例年轻新发肺结核，研究其耐药特征和抗痨效果，为肺结核防治提供参考。

1 材料与方法

1.1研究对象 选取2010年6月至2015年6月在皖南医学院附属弋矶山医院初治的26岁以下新发III型肺结核(继发性肺结核)，具体诊断标准参照第8版传染病学[7]，排除省内外异地就诊者及失访者，所有研究病例均来自芜湖1市4县或长期于芜湖地区上学、工作，共172例。

1.2痰菌培养及药敏检测 所有患者均取晨起温水漱口后深咳痰，对部分无痰、痰少或痰不易咳出的患者使用3%生理盐水雾化诱导后取痰。结核菌培养及药敏检测采用BD公司BACTEC MGIT 320一体系统，严格按操作标准执行。药敏检测药物包括异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇4种一线抗痨药物。

1.3抗痨方案 初治抗痨方案以2HRZE/4HR为主，H为异烟肼(INH)，R为利福平(RFP)，Z为吡嗪酰胺(PZA)，E为乙胺丁醇(EMB)，具体药物剂量、疗程和调整策略依照第8版传染病学[8]。无支气管内膜结核(EBTB)或肺外结核合并症患者总疗程不超过9个月，合并支气管内膜结核(EBTB)或肺外结核患者予以纤支镜给药、切开引流或外科手术等对症治疗，最长疗程不超过12个月(合并结脑亦可延至脑脊液正常6个月)。对初治中断或失败患者，在缺乏药敏依据下复治方案以2SHRZE/1HRZE/5HRE [S为链霉素(SM)]为主，对SM耐受不佳者根据个体情况调整。

1.4治愈标准 抗痨疗程结束时，连续2个月临床症状消失、肺部浸润影基本吸收且至少连续3次痰检(每月1次，包括涂片和菌培养)阴性为临床治愈。肺部空洞吸收以及肺部纤殖灶、结核结节门诊复查无变化6个月为X线治愈。

1.5复查及随访方案 X线治愈者每6～12个月门诊复查全胸片或胸部CT 1次，仅实现临床治愈者需每3～6个月门诊复查全胸片或胸部CT 1次。研究组所有病例门诊或电话随访2年。

1.6统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行数据的统计分析。计数资料以例/构成比(%)表示。采用连续校正χ2检验比较不同职业组自行停药率差异，采用Fisher确切概率法比较不同标准治愈组2年复发率差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般特征 172例26岁以下III型初治肺结核中，男性118例，女性54例，男女比例2.2∶1。最小年龄14岁，平均年龄21.3岁，14～19岁占22.7%，20～25岁占77.3%。职业分布中，学生和无业者分别占总病例数的33.1%和27.9%，其余依次为工人(14.0%)、职员(12.8%)、个体或自由职业者(5.2%)、打工者(4.7%)和农民(2.3%)。

2.2痰菌检测 172例初治患者中，菌阳58例(33.7%)，菌阴85例(49.5%)，未痰检(含取痰失败)29例(16.8%)。58例培养分离的结核菌株(MTB)中，对4种一线抗痨药全部敏感43例，耐药15例，总耐药率为25.9%，其中，耐单药8例(耐INH 5例)，占13.8%，多耐药5例，占8.6%，耐多药2例，占3.4%，见表1。4种一线抗痨药的耐药率依次为INH(17.2%)、SM(13.8%)、RFP(3.4%)和EMB(3.4%)。

表1 58例结核菌株耐药情况Tab.1 Drug resistance in 58 MTB isolates

2.3初治疗效 172例初治患者中，不规律用药致初治失败10例，其中自行停药6例(5例为待业者)，被动停药4例(严重肝损2例，严重消化道症状1例，药疹1例)。无业者自行停药率为10.4%，显著高于其他职业(2.1%)，经连续校正χ2检验，差异有统计学意义(χ2=6.853,P<0.01)。完成初治疗程的162例患者中，达到X线治愈标准共115例，占71.0%，达到临床治愈标准共144例，占88.9%，未愈者18例，其中初始耐药2例(耐INH+EMB 1例，MDR-TB 1例)。

2.4病情转归 115例X线治愈患者中，2年随访期内复发4例，2年复发率为3.5%，其中初始耐药2例(1例耐INH+SM，1例MDR-TB)。29例仅达到临床治愈患者经2年随访发现，肺部病灶吸收11例(37.9.%)，病灶无变化16例(55.2%)，复发2例(6.9%)。经Fisher确切概率法检验，两组复发率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 115例X线治愈组和29例仅临床治愈组2年复发状况比较Tab.2 Comparation of post-year relapse rates in two groups with different curative standards

注：经Fisher确切概率法，两组复发率差异无统计学意义(P>0.05)。

10例不规范用药复治患者中，临床治愈6例，2年复发率为33.3%。未愈4例多次复治但疗效欠佳，且均为痰检阴性(2例)或取痰失败(2例)，其中2例后经外院行纤支镜肺泡灌洗液(BALF)结核菌培养为MDR-TB。

18例初治未愈者2年随访显示，3例肺毁损者中，2例经肺叶切除及抗痨复治后实现临床治愈，2年内复发1例，剩余1例多次复治未愈，后于外院检出MDR-TB。1例合并EBTB和1例合并结脑患者经复治及对症治疗后均实现X线治愈，2年内未再发。2例多发空洞肺结核中，后发现合并曲霉菌感染1例，予以抗真菌治疗后病情好转，1例反复咯血者经肺动脉栓塞术后病情好转，实现临床治愈，2年内未再复发。2例合并支扩伴咯血患者，经肺动脉栓塞术后病情好转，实现临床治愈，2年内1例再次咯血，但考虑咯血为支扩引起，未再予以抗痨复治。1例初始耐多药患者复治效果欠佳，后于我院检出MDR-TB，1例初始耐多药患者根据外院药敏结果调整抗痨方案(包括外购部分抗痨药品)，病情好转尚在抗痨巩固期。剩余7例患者均在我院多次痰检阴性或取痰失败，多次复治未愈，其中6例后经外院行BALF结核菌培养及药敏检测，诊断为多耐药2例、MDR-TB 2例。

3 讨 论

本研究中，对26岁以下年轻人群新发肺结核病例仅选取Ⅲ型肺结核，原因有以下几点：1)原发性肺结核(Ⅰ型肺结核)和血型播散性肺结核(Ⅱ型肺结核)新发例数少，样本量小，在研究地区肺结核疫情时意义有限。2)我院虽是芜湖地区肺结核诊疗的重要责任单位，但诊疗对象主要是成人肺结核。Ⅰ型肺结核患者多为14岁以下儿童，在抗痨指征和具体治疗内容上与成人患者存在一定差异，目前尚未纳入我院肺结核常规诊疗对象。3)符合本研究年份和年龄条件的数例Ⅱ型肺结核初治病例中，1例因病情重、并发症多及诊疗不及时等因素死亡，剩余数例或失访或不属于芜湖地区，故未纳入本研究。

本研究显示，172例年轻初治III型肺结核患者中，菌阳率仅为33.7%，这与部分报道[8-9]的涂阳率接近，造成菌阳率不高的原因可能有以下几点：1)本研究中无痰患者较多(61.7%)，自然取晨痰较为困难或痰标本不合格，加上部分肺结核患者对取痰或痰检重视度不够，导致痰检阳性率不高。2)多数患者病情较轻，肺部病灶较小或局限，导致痰菌密度不高且不易排出。3)由于政策导向、技术配套等客观因素的限制，我院针对肺结核病人除采取传统痰检外，尚未开展进一步的检测手段。

本研究58例结核菌株中，初始耐药15例，总耐药率为25.9%，耐多药率为3.4%，低于汪菊萍[10]等人对全年龄段初治肺结核耐药率的报道；四种一线抗痨药物中，异烟肼的耐药率最高(17.2%)，链霉素次之(13.8%)，这提示着芜湖地区年轻新发肺结核耐药谱以耐异烟肼和链霉素为主，与夏天[11]等人对上海市流动人口肺结核耐药的报道内容基本相符。由于链霉素副作用较大而致其在抗痨方案特别是初治方案中使用率不高，因此芜湖地区结核耐药谱中异烟肼耐药的意义更大。张文宏[12]等人的研究结果显示，耐药检测技术的不准确和推广不力是造成我国新发耐药结核整体发病率不高的主要原因。由于客观条件的限制，本研究检测的抗痨药种类偏少，仅检测4种一线抗痨药物，缺乏对吡嗪酰胺和其他二线抗痨药物(如喹诺酮类、氨基糖苷类)的覆盖，这对耐药结核(包括MDR-TB)的检测结果可能存在一定限制。

在2HRZE/4HR为主的短期抗痨疗效评估中，我们发现以下几点特征：1)短期抗痨方案对多数年轻初治肺结核疗效显著，远期疗效可靠。162例初治肺结核患者在疗程结束后，临床治愈率为88.9%，X线治愈率为71.0%。2年动态随访显示，115例X线治愈患者和29例仅实现临床治愈者的复发率差异无统计学意义(3.5%∶6.9%,P>0.05)。不同于其他感染性病灶，肺结核病灶的分解吸收和瘢痕组织的形成较为缓慢，因此多数初治肺结核患者采取规范的短期抗痨达到临床治愈后即可停药，无须完全达到X线治愈标准，这既改善了患者的生活质量，也在一定程度上避免了耐药结核的诱导产生，与李丽霞[13]等人的研究结果一致。2)耐药结核和不规律用药是导致抗痨失败、诱导耐药和复发的主因。10例不规律用药复治患者中，临床治愈率仅为60%，2年复发率达到33.3%；多次复治未愈4例，MDR占50%。复治失败10例中，初始耐药率为20%，获得性耐药率为50%。3)无业者是年轻结核发病和不规律用药的高危人群。172例初治肺结核患者中，无业者占27.9%；6例自行停药患者中有5例为无业者，占群体总数的10.4%，显著高于其他职业患者(χ2=6.853,P<0.01)。4)对于存在肺毁损和多发空洞肺结核患者，单纯抗痨治疗效果有限，应警惕合并肺曲霉菌感染可能，并及时采取介入治疗或外科手术等多种治疗手段。5)对于抗痨疗效不佳的初治肺结核，应高度警惕初始耐药结核并及时调整抗痨方案，应避免反复、长期和经验性抗痨诱导耐药结核产生或加重。

中国幅员广阔，不同地区结核发病和耐药谱存在一定差异[14-15]，这要求地区结核防治在规范化基础上还要因地制宜、有所侧重。本研究结果表明，对无业者为首的重点人群加强肺结核防治知识的宣传，针对以耐异烟肼药为主的地区结核耐药谱制定科学的抗痨方案，加大药敏检测力度并丰富诊疗手段，可能是今后芜湖及周边地区年轻肺结核防治的关键。