P300和MoCA评估丙戊酸钠治疗后癫痫患者认知功能的短期变化对比

余 娟 袁良津 王 雷

安徽医科大学附属安庆医院神经内科，安徽 安庆 246003

癫痫是一种由脑部神经元过度放电引起临床发作的慢性疾病，我国约有900万癫痫患者。癫痫的药物治疗在临床中占有十分重要地位，据相关资料统计，使用丙戊酸钠单药治疗者达39.9%[1]。药物治疗为癫痫患者的首选方法，大部分患者正规治疗可以完全控制发作，但长期癫痫发作及药物本身给患者造成一定的认知功能障碍。癫痫患者认知功能障碍严重影响其正常的生活、工作和学习[2-3]。因此，早期发现癫痫患者存在的认知功能障碍并及早干预尤为重要。P300反映信息处理过程，如注意、刺激分析、判断及决策，其被视为是评定认知功能的一项客观而敏感的工具[4-5]。由于P300操作简单、成本低、无侵袭性，为癫痫患者治疗过程中提供了良好的测量工具。MoCA量表适用于轻度认知障碍的癫痫患者[6-7]，由于抗癫痫药物主要影响注意力、警觉力、精神运动速度，进而影响记忆力等其他的认知功能[8-9]，因此，可将MoCA作为癫痫患者认知功能损害的筛查工具[10]。本研究主要观察P300及MoCA量表对症状性癫痫患者接受丙戊酸钠单药治疗前后认知功能的改变。

1 对象与方法

1．1 研究对象

所有受试者由神经专科医师评估，包括病史、神经体检、实验室检查、MoCA量表评估，纳入30例症状性癫痫患者及30名对照人员。实验组对象来源于2016-10—2017-12安徽医科大学附属安庆医院神经内科门诊及住院的症状性癫痫患者，既往无使用抗癫痫药物史。癫痫诊断符合国际抗癫痫联盟1989年癫痫和癫痫综合征的分类标准。实验组纳入标准：(1)临床发作病史、影像学表现或典型的EEG上的痫样放电提示症状性癫痫；(2)就诊时未抗癫痫治疗；(3)能配合神经电生理及量表检查。排除标准：伴心肝肾等系统疾患、服用其他影响认知功能的药物、合并神经变性疾病或其他原因导致认知功能改变的患者，或因各种因素无法配合完成神经电生理及心理学检查的患者。对照组来源于同期门诊健康体检者，无神经系统或精神系统疾病史。2组受试者均为右利手，有读写能力，研究者与2组研究对象监护人或其本人就年治疗总费用、治疗依从性与治疗的近远期效果、所用药物与各评估工具的详细说明约谈商定并达成共识，签订知情同意书。在此基础上实施单一丙戊酸钠口服药物治疗，定期进行认知评估量表及神经电生理学评定。

1．2 观察方法

所有受试者入组时均进行P300及MoCA量表检测。实验组予以丙戊酸钠缓释片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，规格0.5 g/片]治疗，最初剂量0.5 g/d，症状能控制者保持原剂量，症状未能控制者，剂量加至1.0 g/d，并在治疗的第3个月及第6个月复测P300及MoCA量表，期间密切随访。MoCA[11]评分标准：满分30分，≥26分为正常，对于受教育年限≤12 a者加1分。P300检测：采用丹麦产丹迪Keypoint型肌电图/诱发电位仪进行测定，听觉事件相关电位检测采用Oddball刺激模式，EEG检测电极放置参照国际10-20系统。患者置于一减噪检测室内，舒坐于椅子上，室内暗光。通过耳机给予纯音听觉刺激，强度80 dB。听觉刺激包括1 000 Hz标准刺激及2 000 Hz靶刺激组成，刺激间歇时间预先设定，波动于1～2 s。标准刺激约占84.62%，靶刺激约占15.38%，两种刺激随机播放。要求受试者发现靶刺激后尽快用右手拇指按旁边的按钮。记录靶刺激引起的P300的潜伏期(ms)及波幅(μV)。检查所有反应时间>1.4 s的靶刺激，对非靶刺激的反应均从结果中排除，对靶刺激反应错误率>20%则结果作废。P300波取自250～500 ms间最大正向波。每例重复2次，取平均值。

1．3 统计学分析

2 结果

2．1 2组MoCA分值及P300检查结果比较

治疗前实验组MoCA评分较对照组低，实验组口服药物前存在认知功能障碍，差异有统计学意义(P<0.01)。实验组较对照组P300潜伏期延长，差异有统计学意义(P<0.01)。丙戊酸钠单药治疗3个月后，实验组MoCA评分、P300潜伏期治疗前后比较差异均有统计学意义(分别为P=0.550、P<0.05)。丙戊酸钠治疗6个月后，实验组MoCA评分、P300潜伏期治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1 2组基本资料比较

表2 2组MoCA分值及P300检查结果比较

2．2 随访结果

在6个月的随访中，仅1例服药初期出现胃纳差反应，症状自行好转，余受试者未出现明显不良反应，实验组所有受试者均完成随访，未出现脱落。

3 讨论

癫痫是神经科常见疾病之一，癫痫患者生活质量通常较低，影响其生活质量的因素包括癫痫本身、合并心理疾病(如焦虑、抑郁)以及认知障碍等。30%～40%的癫痫患者存在认知功能障碍[12-13]，控制癫痫发作是目前治疗的主要目标。由于合并社会、心理及认知障碍问题，癫痫完全控制的患者生活质量仍不佳。因此，早期发现并干预癫痫患者早期认知功能障碍尤为重要。而药物对癫痫患者认知功能的改变存在两种不同的影响：一方面，减少癫痫发作频率从而改善认知；另一方面，药物本身导致认知功能下降[14]。

丙戊酸钠是广泛使用的抗癫痫药物[15]。据统计，癫痫患者使用丙戊酸钠单药治疗者达39.9%[1]，故本研究选取丙戊酸钠单药治疗作为对实验组的干预措施，有助于指导临床医师用药。为排除其他药物因素干扰，要求实验组患者既往无使用抗癫痫药物史，故入选患者均为初次癫痫发作，且明确为症状性癫痫患者。

ERPs是神经心理学研究中重要的工具，反映皮层神经电活动。ERP-P300是一评估认知功能的工具，P300潜伏期延长可作为临床预测早期认知减退的依据[16-18]。P300具有以下特点：对大脑电活动的监测有足够敏感性，没有创伤，低成本，可重复测量，不受教育程度、年龄、主观意识的影响[19]。听觉性P300也存在一定的缺点，如对受试者听力有一定的要求，听觉诱发电位早期外源性感知电位的影响因素多和结果稳定性差[20]。P300检查耗时较长，检查后期产生听觉疲劳，影响反应时间。MoCA量表由NASREDDINE等[21]通过研制并经实验证实，MoCA量表对于轻度认知功能损害具有高特异性和敏感性，且是易理解、可操作性强的认知筛查工具，对认知功能障碍的灵敏性和特异性较高。研究发现，MoCA量表适用于于轻度认知障碍的癫痫患者，可将MoCA作为癫痫患者认知功能损害的筛查工具，从而为其认知功能损害的早期预防打下基础[22-23]。但MoCA也有一定的限制：适用人群受限，对文化水平有要求；对受试者的身体健康状况有要求，如视力、肢体灵活程度，这些都可能造成结果误差；MoCA记忆力测定中，有些名词源于国外，对中国人来说比较陌生，也会影响测试结果；测试时间较长，受主观影响较大。由于P300及MoCA量表对认知功能的检测均有利弊，且两者一定程度上可弥补对方的不足，故本试验中将两者联合作为观测方法。

本研究表明，未经药物治疗的症状性癫痫患者P300潜伏期较对照组延长，MoCA分值降低，表明其存在认知功能障碍。经丙戊酸钠治疗随访后，癫痫患者P300潜伏期及MoCA量表评估均有改善，且P300潜伏期在第3个月时即出现改善，而MoCA分值至第6个月时才出现改善，提示P300潜伏期更能较早反映癫痫患者短期认知功能变化。

本研究也存在以下不足：(1)本试验为单中心观察性研究，样本数量有限，有待于扩大样本量继续观察；(2)由于研究中要求受试者必须具有一定的读写能力以配合完成试验，而临床实践中可能存在更多的无读写能力的癫痫患者，这部分患者可能存在更为严重的认知功能障碍；对于这部分患者，单药丙戊酸钠治疗如何影响其认知功能无法给出解答，可通过单独的P300进行研究；(3)本研究中入组的癫痫患者既往无抗癫痫药物史，入组时多为初次发作，其认知功能损害相对较轻，故对于癫痫发作病程长、发作频繁的癫痫患者，丙戊酸钠如何影响其认知功能，本试验无法给出解答。