血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合中成药治疗慢性肾炎蛋白尿的研究进展

崔文君

摘 要：慢性肾炎基本临床表现为蛋白尿、血尿、高血压、水肿，其中蛋白尿是加速肾小球硬化、促进肾功能恶化的重要因素之一，且蛋白尿水平越高，导致肾脏病进展的速度越快，因此积极降低蛋白尿是肾脏病治疗的关键。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂除降压作用外，还有降低患者蛋白尿水平及肾脏保护作用，为进一步减少慢性肾炎蛋白尿，在应用ARB基础上加用中成药亦可获得疗效进行综述。

关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；中成药；慢性肾炎蛋白尿

中图分类号：R473.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.015

文章编号：1006-1959（2018）17-00450-04

Abstract：The basic clinical manifestations of chronic glomerulonephritis are proteinuria，hematuria，hypertension，edema，among which proteinuria is one of the important factors to accelerate glomerulosclerosis and promote the deterioration of renal function，and the higher the level of proteinuria，the faster the progress of kidney disease.Therefore，active reduction of proteinuria is the key to the treatment of kidney disease.Angiotensin II receptor antagonists，in addition to antihypertensive effect，also reduce the level of proteinuria and renal protection in patients，in order to further reduce chronic nephritis proteinuria，the use of ARB based on the addition of proprietary Chinese medicine can also be obtained.

Key words：Angiotensin II receptor antagonist；Chinese patent medicine；Chronic nephritis proteinuria

慢性腎炎（chronic glomerulonephritis）起始致病因素多是免疫介导性炎症，基本特征为蛋白尿、血尿、水肿、高血压，最终将发展为慢性肾衰竭，其中蛋白尿是慢性肾脏损害过程中渐进性发展的危险因素之一，且蛋白尿水平越高，导致慢性肾损害进展的速度越快，因此使蛋白尿水平下降可以减缓慢性肾脏病的进展。在临床上尿液蛋白质的检测受外环境影响比较大，因此需要注意24 h尿蛋白定量的变化[1]。越来越多的证据表明血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）不仅可以使血压降低，还有使患者蛋白尿减少及保护肾脏的作用[2]。为进一步使慢性肾炎患者的尿蛋白减轻，除予低盐、低脂、低蛋白饮食以及降压、抗感染、抗凝等一般治疗外，在应用ARB基础上加用中成药亦可获得良好疗效，现将近五年来ARB联合应用中成药治疗慢性肾炎蛋白尿的文献，综述如下。

1血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体有AT1、AT2、AT3及 AT4四种亚型，AngⅡ主要作用于AT1发挥其生理和药理作用，ARB的作用主要是阻断AT1介导的反应[3]。在降压、减轻肾小球高滤过、减少尿蛋白方面，ARB主要通过扩张出球小动脉来实现，并且ARB具有抗氧化，减轻肾小球基底膜损伤、减少系膜基质沉积等作用，从而使肾小球硬化的发展减慢和进一步使肾脏得到保护作用，作为慢性肾炎减少蛋白尿的首选治疗药物[4]。作为指南推荐的延缓慢性肾脏病变进展的一类药[5]，研究表明ARB对于不同蛋白尿水平的患者均显效，可全程降低患者蛋白尿[6]。目前临床上常用的ARB类药物主要是氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。

2中成药

2.1肾炎康复片 肇丁[7]研究结果说明氯沙坦和肾炎康复片有协同作用，两药联合治疗慢性肾炎蛋白尿的疗效更好，在使收缩压下降，蛋白从尿中排出减轻，提高肾小球滤过率，减轻肾小管损伤等效果优于单独应用氯沙坦治疗。肾炎康复片中人参可以使元气得到补充、补脾益肺；丹参、地黄可活血、养血、凉血养阴；杜仲、黑豆具有清热解毒和补血养肾的作用；怀山药可滋肾益精、健脾益胃，白花蛇舌草、土茯苓、泽泻、白茅根可清热利湿解毒、活血利尿；益母草活血调经、利尿消肿；桔梗可补气养气、排毒喧肺、利五脏[8]。以上药物合用，具有显著的清热解毒、健脾补肾、气阴双补的作用。研究表明肾炎康复片可以提高机体免疫力，使机体蛋白合成增多，抗炎和消除水肿，使血压降低、修复损伤的细胞、防止蛋白丢失以及使肾脏功能进一步得到改善等诸多作用[9]。

2.2百令胶囊 LKN-1可以使单核/巨噬细胞在炎症部位迅速积聚，引起炎症反应，加重肾脏损害；VEGF是特异性作用于血管内皮细胞的一种多功能细胞因子，其表达量升高可使血浆蛋白易于通过肾小球基底膜，使尿中蛋白排泄量增多，而且血清VEGF水平和24hUTP呈正相关[10]。何艳等[11]研究氯沙坦联合百令胶囊治疗慢性肾炎蛋白尿不仅可以提高疗效，延缓肾功能损害，还可以使LKN-1和VEGF水平下降，升高血清总蛋白和白蛋白含量，从而减轻肾脏炎症反应，减轻肾脏血管通透性，使尿蛋白排出渐少，使机体的营养状态得到改善，提高机体免疫力。百令胶囊是由发酵的冬虫夏草菌粉组成，能保护肾小管Na+-K+-ATP酶，使肾小管上皮细胞变性和细胞坏死变少，肾小管功能逐渐好转，有助于减缓肾脏功能的恶化[12]；所含多种氨基酸直接参与机体的代谢过程，在修复受损的组织细胞、提高免疫功能等方面效果显著；所含腺苷可使脂质过氧化物明显下降，使过氧化歧化酶活性增强，加快氧自由基的清除，减轻肾脏的氧化损害，同时血小板聚集受到抑制，尿蛋白排泄量减少，对于患者肾功能调节具有重要意义[13]。

2.3黄葵胶囊 王光辉[14]结果表明坎地沙坦联用黄葵胶囊在减轻慢性肾炎蛋白尿方面，明显提高了治疗的有效率，并减轻肾脏损伤。中医理论认为免疫反应性炎症属于湿热范畴，湿热是导致慢性肾病蛋白尿的基本病邪，进行清热利湿治疗有助于消除蛋白尿。黄葵胶囊主要成分为黄蜀葵花，含有五种黄酮类化合物单体，具有调节免疫、解毒消肿、清热利湿的作用。可使超氧化物歧化酶（SOD）的活性增强、抗氧自由基，促使免疫复合物的转运和清除，使系膜细胞的增殖减少，由免疫损伤引起的基底膜破坏减轻，使尿蛋白减少，改善肾功能。

2.4雷公藤多苷 梁宏明等[15]研究缬沙坦联合雷公藤多苷治疗慢性肾炎患者，可使蛋白尿明显减少，疗效显著，可有效地保护肾脏功能，缓解病情。雷公藤多苷使尿蛋白减少的作用与以下几方面有关：①抑制免疫炎性反应，诱导T细胞发生凋亡，使细胞核因子（NF-B）的产生受到有效地抑制，抑制T细胞的增殖过程，并抑制如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子等炎性因子的产生，使细胞因子的损伤作用降低；②增加肾小球滤过膜的选择性，减少尿中大分子蛋白质的排出，从而减轻肾小球的损伤；③对肾小球电荷屏障具有保护或修复作用，可清除氧自由基，使蛋白尿进一步减轻；④有效减少足突融合范围、程度，使足细胞裂孔Podocin蛋白、Nephrin蛋白的表达量升高，有利于肾小球滤过屏障的修复，减少蛋白质的漏出。

2.5肾复康Ⅱ号 王宇等[16]研究氯沙坦联合肾复康Ⅱ号治疗慢性肾炎蛋白尿，可减轻肾脏损伤，减少尿蛋白，升高血清白蛋白，提高机体免疫力。肾复康Ⅱ号由金樱子、醋鳖甲、王不留行、山萸肉、菟丝子、仙灵脾、姜黄、赤芍等组成，具有益肾补脾、凉血、活血化淤、疏通经络、抗炎、抗氧化、降脂、提高免疫力、利尿、消除水肿、抗间质纤维化等作用。其中山萸肉是一种可显著抑制淋巴细胞转化的免疫抑制剂，还能抑制IL-2的产生；菟丝子可清除自由基、使抗氧化酶活性增强，从而使细胞调亡受到抑制；金樱子有效成分具有抗氧化、抗炎、使血脂下降和使机体免疫力增强的作用；仙灵脾的有效成分可以使系膜基质的产生下降；鳖甲提取物可抑制肾脏间质纤维化；姜黄可以使因再灌注时氧自由基的堆积引起的生物膜的脂质过氧化反应受到抑制，并且加强肾脏的抗氧化能力；赤芍有效成分具有降脂、保护肾功能的作用。

2.6健脾益肾颗粒 沈卫强等[17]研究表明氯沙坦联和健脾益肾颗粒应用于慢性肾炎蛋白尿患者，能够有效减少尿蛋白，提高疗效，减轻肾脏损害，提高肾小球滤过率，使患者的肾小球滤过功能得以改善。健脾益肾颗粒具有使蛋白尿排出减少、提高机体免疫功能的作用。其主要成分白术、党参、补骨脂及枸杞子等具有调节免疫功能，使IL-6（是参与肾炎发生发展、促使肾小球纤维化的重要炎性因子）生成受到抑制的作用，从而减缓慢性肾脏病变的恶化；党参还有抗血栓形成、活血化瘀，改善全身组织微循坏，增加内脏血流量的作用。因此健脾益肾颗粒对阻止肾小球缺血性损伤，抑制炎症反应，延缓慢性肾脏病变的进展及改善肾脏功能等方面具有重要作用。

2.7益肾化湿颗粒 周静等[18]结果氯沙坦联合益肾化湿颗粒应用于慢性肾炎蛋白尿患者，不仅能提高临床疗效，显著降低LKN-1、TNF-α、IL-13水平，并且可减轻肾炎性损伤以及减少蛋白尿，减慢病情的发展。益肾化湿颗粒主要由人参、黄芪、泽泻、茯苓、柴胡等制成，具有补肾健脾、活血化瘀、利水消肿的作用，用于慢性肾炎蛋白尿的脾虚证患者。

2.8正清风痛宁缓释片 许路军等[19]结果厄贝沙坦与正清风痛宁联用治療慢性肾炎蛋白尿可以更有效地减少尿蛋白，提高治疗有效率，而且不良反应少。正清风痛宁缓释片属青藤碱制剂，是从中药防己科植物青风藤的根和茎中提取的生物碱单体，具有显著的抗炎、降血压、消肿、利尿、免疫抑制等作用。此外，青藤碱可拮抗花生四烯酸引起的血小板聚集，清除超氧阴离子及自由基，抑制脂质过氧化物（MDA）生成，降低实验动物尿蛋白含量。

2.9益气固摄浓缩丸 刘星宇等[20]说明替米沙坦联用益气固摄浓缩丸治疗慢性肾炎蛋白尿，在临床疗效，减少尿蛋白方面，优于单用替米沙坦治疗。益气固摄浓缩丸其中党参、白术、山药、陈皮、薏苡仁、白扁豆益气健脾；鹿衔草、芡实补肾固精；川芎活血化瘀；白茅根凉血退热；黄芪具有健脾益气，并可促进肝脏合成白蛋白以补偿尿中丢失的作用。

2.10参地颗粒 尿MA/Cr在一定程度上能够反映慢性肾炎的进展，尿α1-MG、β2-MG是反映肾小管损伤的重要指标之一[21]。王东等[22]结果说明氯沙坦联合参地颗粒治疗慢性肾炎蛋白尿在临床疗效、消减尿蛋白、改善肾小球滤过功能方面有优势，两药联用可以降低MA/Cr、尿α1-MG、尿β2-MG水平，使肾小管损伤减轻，减缓慢性肾炎的发展，优于单独使用氯沙坦的治疗。参地颗粒由人参、茯苓、熟地黄、五味子、桑螵蛸、川芎等组成，其中人参能够补益脾肾；茯苓健脾，并能利水消肿，尤其适用于慢性肾炎浮肿者，熟地黄能补肾中元气，两药合用起到健脾益肾的作用；五味子、桑螵蛸固摄精微；川芎活血化瘀。诸药合用，起到健脾益肾，固摄精微的功效，因为蛋白尿的产生多由于肾失开阖、脾不升清有关；在改善蛋白尿的同时，也相应改善了肾功能。

2.11复方石韦颗粒 纤溶酶原激活物（PA）在减少肾小球纤维化和肾脏内毛细血管内皮细胞损伤中起重要作用；PAI-1能迅速灭活t-PA，直接参与肾小球硬化，加速肾组织纤维化，引起纤溶活性紊乱；MMP-9参与肾脏纤维化的进展，其血清水平在一定程度上可反映出慢性肾炎肾脏纤维化的程度，可作为评价肾脏疾病治疗效果的一个指标[23]；VEGF参与了慢性肾小球肾炎病理进展的过程。李晓宁等[24]研究结果表明复方石韦颗粒与缬沙坦和前列地尔联合治疗慢性肾炎蛋白尿，可以显著提高患者的肾功能和使患者的临床症状得到缓解，通过升高t-PA，减少PAI-1、MMP-9、VEGF，减轻肾血管损伤和肾脏纤维化，延缓慢性肾炎病理发展，减慢肾脏病变的进展。复方石韦颗粒含有石韦、萹蓄、黄芪、苦参等，其中石韦具有利水通淋、清肺泄热的功效；黄芪起着益气健脾的作用；萹蓄能够清热、利水、通淋；苦参可以清热燥湿、利尿。

2.12芪苇胶囊 芪苇胶囊由黄芪、小叶石苇、玉米须、水蛭、泽兰、泽泻等组成，黄芪具有降低尿蛋白排出，增强免疫功能，使血管扩张、血压下降以及血小板粘附率减低等作用；玉米须利尿消肿；石韦利水通淋、凉血止血；泽泻利水渗湿泻热；水蛭有缓解肾炎蛋白尿、降压、纠正高血脂，并且使肾脏实质损害减轻的作用；泽兰有活血化瘀、疏通经络、利尿消肿的功能。合用有益气活血、清利湿热的作用，适用于不同阶段的慢性肾炎患者，而且使患者的临床症状缓解和提高肾功能，蛋白尿减轻，血压降低。

2.13白芍总苷 陈华等[25]研究使用白芍总苷，观察3个月，治疗总有效率92.0%。白芍总苷（TGP）的药理作用主要有抗炎、止痛、保肝以及使自身免疫反应受到抑制等。TGP可浓度依赖性地及机能依赖性地双向调节T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖，促进后抑制IL-1、IL-2及TNF-α的产生，调节Th/Ts亚群的平衡，对人白三烯B4（LTB4）及一氧化氮的产生起到抑制作用，并有抗炎和调节免疫等多重作用。白芍总苷可使系膜细胞增生下降和减少系膜基质的积聚，从而减轻蛋白尿和提高肾功能，能够逆转部分损伤肾小球的病理改变。

2.14银杏叶滴丸 陈爱民[26]研究说明厄贝沙坦联合银杏叶滴丸治疗慢性肾炎蛋白尿能较好减少尿蛋白、降低血压，减轻肾脏损害。银杏叶提取物可清除自由基，使血液粘稠度减低，血流加速，血压下降，以及改善组织的微循环障碍。

3总结与展望

目前，西医认为慢性肾炎蛋白尿是由免疫反应导致的肾小球基底膜损伤所引起，西医治疗大多采用ACEI或ARB减少蛋白尿，并取得一定疗效。中医认为肾性蛋白尿的发病机制主要为本虚，兼有风邪、湿热、瘀血及毒邪，并且互相影响。中医药治疗是从整体出发，补脾益肾以治本，祛风除湿、清热解毒兼活血化瘀以治标，辨证论治，标本兼顾，以减少尿蛋白的丢失[27]。随着现代中医对慢性肾炎蛋白尿的深入研究，ARB与中成药联合治疗慢性肾炎蛋白尿的治疗效果在近些年取得了较大提高。但也存在相应问题：①入选病例的标准不一：患者病程长短、24hUTP及肾功能指标的范围等不统一，因此研究结果会有差异；②疗效判定标准不统一；以上问题主观化比较明显。因中成药服用方便，有利于临床推广应用，又可弥补ARB治疗上的不足，建议今后借助循证医学研究方法，开展大样本、随机对照试验，进一步规范诊疗方案，为ARB联合中成药治疗慢性肾炎蛋白尿提供有力的研究证据，以便更好地指导临床。

参考文献：

[1]张承承，任可.蛋白尿的中西医治疗方法概述[J].现代中医临床，2014，21（3）：1-5.

[2]Liakos CI，Vyssoulis GP，Markou MI，et al.Twenty-Four-Hour Urine ±1 -Microglobulin as a Marker of Hypertension-Induced Renal Impairment and Its Response on Different Blood Pressure-Lowering Drugs[J].Journal of Clinical Hypertension，2016，18（10）：1000-1006.

[3]张福霞，刘海霞，陈文峰.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂防治老年糖尿病肾病研究进展[J].中国老年学杂志，2015，35（15）：4409-4411.

[4]葛均波，徐永健.內科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：473-529.

[5]Disease K.Improving Global Outcomes（KDIGO）CKD Work Group.KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease[J].Polskie Archiwum Medycyny Wewntrznej，2013，120（7-8）：300-306.

[6]陈孜瑾，陈晓农.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降蛋白尿及肾脏保护研究进展[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2017，26（5）：467-470.

[7]肇丁.氯沙坦钾片联合肾炎康复片治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿的疗效观察[J].中国药物经济学，2017（8）：87-89.

[8]郑宝林，李婷，余俊文，等.肾炎康复片联合氯沙坦钾治疗慢性肾炎的疗效观察[J].广州中医药大学学报，2014，31（1）：32-34.

[9]朱磊，吴娅琳，敖利娜，等.肾炎康复片联合氯沙坦钾治疗原发性IgA肾病的临床疗效分析[J].医药前沿，2016，6（31）： 191-192.

[10]杨素霞，陈宝平，陈方，等.不同严重程度IgA肾病患者血管内皮细胞生长因子和内皮缩血管肽-1水平的变化及意义[J].广东医学，2015，36（24）：3819-3822.

[11]何艳，郭爱莉，陶晓岚.百令胶囊联合氯沙坦钾治疗慢性肾小球肾炎的临床研究[J].现代药物与临床，2018，33（4）：903-907.

[12]黄艳芳.百令胶囊对糖尿病肾病患者肾功能的影响观察[J].海峡药学，2015，27（8）：105-106.

[13]杜渊，杜浩昌，李春庆，等.百令胶囊对维持性血液透析患者30例炎症与营养不良的观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2015，16（5）：428-430.

[14]王光辉.坎地沙坦联合黄葵胶囊治疗慢性肾炎蛋白尿的临床疗效观察[J].现代诊断与治疗，2014，25（22）：5126-5127.

[15]梁宏明，梁儒信，廖伟.缬沙坦和雷公藤多苷联合治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿的效果[J].临床医学工程，2015，22（7）：887-888.

[16]王宇，延佩，程小红.肾复康Ⅱ号方联合氯沙坦钾治疗慢性肾小球肾炎30例临床观察[J].云南中医中药杂志，2015，36（1）：44-46.

[17]沈卫强，施颖.健脾益肾颗粒联合氯沙坦降低慢性肾小球肾炎蛋白尿及肾功能保护作用的临床观察[J].中国中医药科技，2013，20（1）：62-63.

[18]周静，魏昕，曾艳，等.氯沙坦钾联合益肾化湿颗粒治疗慢性肾小球肾炎的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2016，32（4）：297-299.

[19]许路军，兰义成，连晓江，等.正清风痛宁缓释片联合厄贝沙坦治疗慢性肾炎蛋白尿30例临床观察[J].国医论坛，2015，30（4）：43-44.

[20]刘星宇，黄寻知，姚子睿.益气固摄浓缩丸联合替米沙坦治疗脾肾气虚型慢性肾炎蛋白尿疗效观察[J].医学信息，2017，30（1）：152.

[21]Kim SM，Lee CH，Lee JP，et al.The association between albumin to creatinine ratio and total protein to creatinine ratio in patients with chronic kidney disease[J].Clin Nephrol，2012，78（5）：346-352.

[22]王東，王亿平.参地颗粒联合氯沙坦钾治疗慢性肾炎蛋白尿的临床研究[J].陕西中医学院学报，2015，38（1）：39-40.

[23]刘向东，艾子敏，张燕，等，慢性肾小球肾炎患者血清MMP-9和TIMP-1的浓度及意义[J].现代生物医学进展，2014，14（31）：6129-6134.

[24]李晓宁，王向荣.复方石韦颗粒联合缬沙坦和前列地尔治疗慢性肾小球肾炎的临床研究[J].现代药物与临床，2016，31（10）1628-1631.

[25]陈华，朱激扬，蒋坚锋.白芍总苷联合缬沙坦治疗慢性肾小球肾炎临床观察[J].中国医院药学，2016，36（8）：79.

[26]陈爱民.厄贝沙坦联合银杏叶滴丸治疗早期慢性肾脏病疗效观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2015，36（12）：1762-1763.

[27]郭斌.中医药治疗肾性蛋白尿的研究进展[J].内蒙古中医药，2015，3：97-98.

收稿日期：2018-6-14；修回日期：2018-7-17

编辑/李桦