精准时代检测先行，生存获益基于精准的诊断、治疗和预后判断

洪专

中图分类号：R734.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.001

文章编号：1006-1959（2018）17-0001-03

随着传统药物开发途径的不断枯竭，研究人员越来越多地开始尝试基于个人基因或环境的个体化疗法。2015年1月20日，美国总统Barack Obama在国情咨文中正式宣布了精准医学计划（Precision Medicine Initiative）的项目。他表示，美国已经消除了脊髓灰质炎，亦已绘制出了人类基因组图谱，希望这项计划在合适的时间给予患者合适的治疗，能继续引领医学进入全新的时代。Donald Trump推动的All of Us计划是全民健保，让全民健康起来，其实两者的目的都是让所有人健康。精准医疗是用个体化治疗手段让所有人健康起来[1]。

1精准医学定义

精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益[1-3]。精准医学具有基因组学、蛋白组学和大数据三个特征。精准医学是贯彻全生命周期的精准的诊断、治疗和预后判断。临床的宏观精准和微观精准医疗构成了精准医疗。

2精准医学时代的诊疗流程

精准医疗的需求是由许多疾病的异质性本性所驱动的。新的诊断检测对疾病进行了重新分类，具有重要的预后意义。当可获得靶向治疗时，临床研究可评估疗效、安全性和性价比，从而推动临床指南的修改。临床执行需要得到注册機构、支付方、医师和患者的共同接受。当临床执行时，这些人中的每个群体都有不同的视角、角色和动机[1]。临床研究证明：基因指导下的精准医学延长肺癌患者的总生存期（overall survival，OS）。在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长，多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究。肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合。对于腺癌患者突变情况已经比较明确，针对肺鳞癌的NCI LungMAP研究，对感兴趣的>300个基因组靶点进行下一代测序技术（nextgeneration sequencing，NGS）含量测定，覆盖35个基因的内含子，收集所有鳞癌患者临床和NGS数据，评估检测使用率、含量测定失败率和检出的基因组变异率，NGS用于肺鳞癌检测可行性研究[1，2]。

3肺癌下一步的精确诊断，从初始检测到实时监测

晚期肺癌治疗从局部治疗、全身治疗到循证医学的多学科综合治疗（multi-disciplinary team，MDT）的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）规范化治疗，再到精准医学的靶向治化疗用于非小细胞肺癌治疗出现所谓“疗效平台”。JMDB研究又告诉我们如果未加选择，吉西他滨和培美曲塞方案疗效没有差异，如果简单用病理类型选择患者，腺癌培美曲塞优于吉西他滨，鳞癌吉西他滨优于培美曲塞，说明选择和锁定优势人群很重要。ECOG4599研究TC方案联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗，首次把晚期肺腺癌MST延长至12.3个月。2009年的IPASS一线选择吉非替尼对比TC方案化疗，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性，无进展生存期（progress free survival，PFS）显著延长。该研究结果被NEJGSG002研究和WJTOG 3405研究等多项临床研究结果证实。

分子学特征和再活检与肺癌治疗的整合，动态监测经EGFR-TKI治疗的EGFR突变，NSCLC 61例患者血浆DNA的EGFR突变状态，所有血浆检测EGFR（+）患者，在接受EGFR-TKI治疗后2个月，血浆EGFR突变含量显著下降（>50%）。治疗后3～13个月期间，15例患者发现T790M二次突变，此时CT检查并未发现进展。临床出现T790M后可换三代TKI。通过NGS发现C797S/C797G突变为第三代TKI药物AZD9291的获得性耐药突变，出现C797S后，若C797S和T790M不同步，可联合使用一代及三代TKI，细胞学研究发现AZD9291和CO1686均不能有效打击同步携带T790M和C797S的肿瘤细胞，临床数据显示使用西妥昔单抗有可能获得部分响应。2015年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议报道EGFR-TKIs新耐药机制，MET基因14外显子缺失，EML4-ALK抑制剂克唑替尼可能有效和NF1基因失活突变MEK抑制剂可能有效。肺癌精准诊断的第一步是明确患者的基因突变状态，随后就需要通过二次活检及血液检测把初始检测变为实时监测[4-6]。

4肺癌靶向治疗药物进展

肺癌是所有肿瘤相关死亡的首位原因，在中国，肺癌的发病率还在逐步升高。特别是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），虽然有化学治疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗（I-O治疗）、中医中药、局部治疗、对症处理、支持治疗、姑息治疗等多种治疗手段，但仍亟需寻求更多、更有效的治疗手段控制疾病、延长生存。如何合理利用现有各种治疗手段的综合治疗以及多学科协作治疗，晚期肺癌50年的治疗经过了三个阶段：①从局部治疗为主到以化学治疗为主的全身治疗，基于临床经验的单一方法的循环选择使用。②多学科综合治疗（MDT），基于临床信息的NCCN指南的规范化的临床循证医学的个体化治疗。③精准的个体化治疗，基于单基因到多基因、全基因等检测先行的各种数字模型检测的精准医学的个体化治疗，如针对驱动基因靶点的靶向治疗和免疫检查点的免疫治疗[1-3]。

女性、腺癌、不吸烟成为IPASS优势人群，EGFR突变阳性成为分子靶向治疗的靶点，选择EGFR19外显子缺失突变或EGFR21外显子L858R突变一线选择TKI治疗，厄洛替尼无论在亚洲人种的OPTIMAL研究或者欧洲高加索人种的EURTAC研究均证明PFS显著延长，前者13.7个月 vs 4.6个月，后者10.4个月 vs 5.4个月，两者均P<0.0001。2011年的ICOGEN研究证明埃克替尼和吉非替尼在EGFR突变人群疗效相似，且显示出更好的安全性。埃克替尼IV研究ISAFE与ICOGEN研究的结果一致。EGFR灭活剂阿法替尼是二代TKI，LUX-LUNG系列研究最终让EGFR突变优选TKI治疗尘埃落定，埃克替尼一线治疗与化疗对比又加上维持治疗的CONVINCE研究阳性结果。所有临床研究表明选择优势人群是PFS和OS的保证。

第三代EGFR-TKI已经初步确立了临床疗效，第二代ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼耐药患者的Ⅱ期研究（NP28673）（n=122）患者的缓解率高（50%），中位PFS达到8.9个月，CNS的DCR高达83%，所有CNS转移患者的CNS完全缓解率27.4%，初治CNS转移患者的CNS完全缓解率43.5%，可测量病灶CNS转移患者的CNS完全缓解率57.1%，主要不良反应表现为转氨酶升高，肌肉痛、疲劳等，19.6%患者因不良事件中断治疗。以c-Met过表达为靶点克服EGFR-TKI获得性耐药研究，c-Met阳性±T790M分子靶向治疗疗效，11例c-Met 过表达患者接受TKI+c-Met抑制剂治疗，缓解率（RECIST）45.5%，疾病控制率54.5%，疾病进展45.5%，其中5例c-Met过表达且不伴T790M的患者，疾病控制率为100%，9例c-Met/T790M阳性并存患者无效。抗PD-L1抗体-MEDI4736治疗NSCLC的安全性和临床活性研究结果：PD-L1状态与肿瘤缓解情况，同时在鳞癌和非鳞癌中观察到活性，PD-L1（+）肿瘤的活性更强，数据提示PD-L1（+）患者的缓解率及OS好于PD-L1（-）患者，PD-L1（+）患者的ORR高于PD-L1（-）患者，鳞癌患者的ORR高于非鳞癌患者。针对于检测点的抑制剂PD-1/PD-L1细胞免疫治疗，目前整体疗效为30%～40%。心肌毒性者有45%的死亡率，值得关注。但是，亚洲人群对IO治疗的疗效与西方人群相似。PD-L1表达50%以上者单独使用IO治疗生存获益30月以上，PD-L1表达50%～1%建议IO合并化疗，PD-L1表达0%者无法从IO中获益。TMB肿瘤突变负荷越高获益明显。dMMR、MSI、MLH1，多基因分析包括CTLA4等通路分析，检测点的状态与IO治疗疗效有关，临床一般肿瘤快速进展时，PD-L1更多呈现高表达。IO治疗还需要更好的生物标志物。免疫治疗的“长拖尾”效应给患者带来了长期生存获益，Nivolumab的Ⅰ期CA209-003研究的5年随访数据提示，接受Nivolumab治疗的经治晚期NSCLC患者的5年总生存率可达16%。但既往从未有过东方患者免疫治疗的数据，中国患者应用PD-1抗体的疗效也不明确。CheckMate 078研究证实，在亚洲人群中，与二线多西他赛化疗相比，Nivolumab能够显著改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR。从mDOR数据可以看出，Nivolumab的持续应答时间更长。基于CheckMate 078研究的结果，Nivolumab成为第一个在中国上市的免疫检查点抑制剂药物，Nivolumab成为中国患者二线治疗方案的选择。后续更多的靶向药物和IO治疗药物会进入中国市场[5-8]。

5全美干预性癌症临床研究中药物精准研究占比

精准医学研究以患者基因异常改变为入组标准，回顾分析了2005年～2013年在Clinical Trials注册的癌症临床研究，临床研究中精准研究所占比例：2006年的3%，2011年的11%，2013年的16%。2017年估计为24%。肺癌根据生物标志物EGFR、ALK、KRAS设计的精准医学研究的比例最高达85%。未来临床研究设计[1，2，8]：“伞状”是对同一瘤种不同驱动基因，使用相应靶向药物的研究；“篮状”是对不同瘤种相同驱动基因，使用同一靶向药物的研究。同基因同治疗，异基因异治疗，跨界基因诊断和治疗。弱化传统病理诊断，强化分子诊断，靶向治疗，免疫检测点治疗是目前热点和方向。

参考文献：

[1]Jameson JL，Longo DL.Precision medicine--personalized，problematic，and promising[J].New England Journal of Medicine，2015，372（23）：2229-2234.

[2]2018 ASCO： KEYNOTE-042 Trial Compares Pembrolizumab With Chemotherapy as First-Line Treatment of NSCLC With PD-L1 Expression of 1% or More[EB/OL].[2018-03-06].http：//www.ascopost.com/News/58902.

[3]Precision Medicine[EB/OL].[2018-04-12].https：//www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/invitrodiagnostics/precisionmedicine-medicaldevices/default.htm.

[4]Daniel Y. Wang，Joe-Elie Salem，Justine V. Cohen，et al.Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors：A Systematic Review and Meta-analysis[J].JAMA Oncol，2018：3923.

[5]Gandhi L，Rodríguez-Abreu D，Gadgeel S，et al.Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med，2018，378（22）：2078-2092.

[6]Alice Goodman.KEYNOTE-407：Pembrolizumab Plus Chemotherapy Benefits Response，Survival in Squamous NSCLC[EB/OL].[2018-07-10].http：//www.ascopost.com/issues/july-10-2018/keynote-407-pembrolizumab-plus-chemotherapy-in-squamous-nsclc/.

[7]Du X，Liu M，Su J，et al.Uncoupling therapeutic from immunotherapy-related adverse effects for safer and effective anti-CTLA-4 antibodies in CTLA4 humanized mice[J].Cell Res，2018，28（4）：433-447.

[8]Huang Y，Kim BYS，Chan CK，et al.Improving immune-vascular crosstalk for cancer immunotherapy[J].Nat Rev Immunol，2018，18（3）：195-203.

編辑/杨倩