叶酸治疗冠状动脉慢血流的临床研究

胡晖 程震锋 韦凡平

冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）是指在冠状动脉造影术中，冠状动脉未见明显狭窄性病变，而远端血流的灌注延迟现象，需排除冠状动脉痉挛、冠状动脉内气体栓塞等因素。CSF可出现胸闷、胸痛等心绞痛的症状，严重时也可发生心肌梗死及猝死[1-2]。研究发现CSF在疑似冠心病的冠状动脉造影中的发生率约5.5%～19%[3-5]。CSF的病因及发病机制仍不十分明确，目前认为与内皮功能失调及心肌微循环障碍有关。目前国际上尚无统一有效的治疗方法，但有研究提示高同型半胱氨酸（Hcy）所致的高氧化应激反应可损伤冠状动脉血管内皮，导致血管功能障碍，在CSF发病中起重要作用[6-7]。叶酸可有效降低Hcy，因此本研究通过观察CSF患者的血Hcy水平，给予患者服用叶酸，观察叶酸在CSF患者中的效果，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 将湖州市中心医院心内科2014年5月至2016年12月的拟诊冠心病并经冠状动脉造影检查确诊为CSF的患者62例作为CSF组，冠状动脉造影提示为正常者33例作为正常对照组。CSF组男40 例，女 22 例，年龄 48～69（55.3±5.9）岁；正常对照组男 21 例，女 12 例，年龄 43～67（52.7±6.8）岁。纳入标准：（1）CSF诊断标准[8]：冠状动脉造影正常或接近正常（狭窄程度＜40%）；TIMI血流2级（需要≥3个心动周期充盈远端血管）；三支评价血管中至少有一支存在血流减慢；同时排除可能的继发性慢血流。CSF组所有患者6个月后复查冠状动脉造影，TIMI3级表明治疗有效，2级则表明治疗无效。（2）高 Hcy诊断标准[9]：血浆 Hcy＞10μmol/L。排除标准：急性心肌梗死、肝肾功能不全、血液病、急慢性感染、自身免疫病、甲状腺功能亢进或减退、恶性肿瘤。两组受检者性别、年龄差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 亚组分组及服药方法 入院后第2天清晨检测两组受检者血浆叶酸水平、Hcy水平、血生化、血常规等指标。入院后1周内冠状动脉造影。采用随机数字表法将CSF组分为实验亚组32例，非实验亚组30例，非实验亚组给予常规治疗，具体为：阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹林片，德国拜耳公司，批号BJ33801）0.1g 1次/d、阿托伐他汀（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司，批号S47693）20mg 1次/d的常规治疗，实验亚组在常规治疗的基础上加用叶酸片（北京北大药业有限公司）0.8mg 1次/d，持续服用。

1.2.2 随访与观察指标 比较CSF组及实验亚组与非实验亚组与正常对照组的血浆Hcy水平、叶酸水平。治疗后2年，两亚组的冠状动脉造影情况，胸闷、胸痛症状发生情况。

1.3 统计学处理 使用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验。计数资料以百分率表示，组间比较χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后Hcy及叶酸水平比较 见表1。

表1 两组受检者治疗前后Hcy、叶酸水平比较

由表1可见，CSF组治疗前Hcy水平高于正常对照组，叶酸水平低于正常对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。CSF组及实验亚组治疗后的血浆Hcy水平均低于治疗前，叶酸水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。非实验亚组治疗后Hcy水平低于治疗前，叶酸水平高于治疗前，但差异无统计学意义（均P＞0.05）

2.2 CSF组两组亚组经治疗后冠状动脉造影好转情况及胸闷、胸痛发生情况比较 见表2。

表2 治疗后两亚组冠状动脉造影好转率及胸闷、胸痛发生情况比较[例（%）]

由表2可见，治疗后6个月，实验亚组冠状动脉造影好转率高于非实验亚组（P＜0.01），在对患者随访2年期间，实验亚组胸闷、胸痛的发生情况低于非实验亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

Hcy水平升高是心脑血管疾病危险因素已明确，高Hcy血症与高血压在导致心脑血管病方面存在协同作用，伴有高Hcy血症的高血压患者，发生心脑血管事件危险性为正常人25～30倍[10]，目前国内外已将口服叶酸治疗H型高血压（合并高Hcy的高血压）纳入高血压病治疗指南。目前较多研究认为，Hcy水平高可损伤血管内皮，导致CSF。Hcy是一种含硫氨基酸，在维持细胞功能方面起重要作用，在巯基氧化过程中产生具有内皮毒性作用的活性氧产物，抑制一氧化氮合酶的合成和活性、抑制L-精氨酸的转运致血管内皮细胞损伤；其次，在某些金属离子的存在下，Hcy还可自身氧化产生具有毒性反应的反应性氧系列，导致脂质过氧化，抑制内皮一氧化氮的合成及促进其降解，从而导致血管舒张功能异常，血管阻力增加、血流速度减慢，最终出现CSF[11]。

Tang等[12]研究发现高Hcy和男性是发生CSF的危险因素。我们的研究发现，CSF患者血Hcy显著高于正常对照组，且CSF患者中高Hcy患者的比率达88.7%。Evrengul等[13]发现，CSF患者的幽门螺旋杆菌感染率明显高于正常血流者，CSF患者的血清Hcy显著高于正常对照组，而血清叶酸水平显著低于正常对照组，所以他们认为幽门螺旋杆菌的感染致叶酸吸收障碍而导致了Hcy水平增高。

叶酸是一种人体必需的水溶性维生素，叶酸作为一碳单位供体又可以影响体内的甲基化代谢。叶酸缺乏会引起高Hcy血症。叶酸转化为N6甲基叶酸后直接参与蛋氨酸的合成，从而降低血浆Hcy浓度。当叶酸缺乏时，N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶活性改变，使蛋氨酸循环障碍，Hcy升高。所以通过补充叶酸可有效降低血浆Hcy浓度。本研究发现，CSF患者血叶酸水平显著低于正常对照组，同时也有研究认为服用0.8mg/d的叶酸剂量已达最佳效果，大于此剂量未见更好效果[14]，所以我们给予实验亚组加用叶酸0.8mg/d治疗，6个月后实验亚组血Hcy显著下降，而叶酸水平显著上升，复查冠状动脉造影也发现实验亚组慢血流好转率明显高于非实验亚组。本研究结果证明了高Hcy确实与CSF存在一定因果关系。通过随访，虽然未发现此类患者发生严重心脏不良事件，但也发现经过叶酸治疗的患者症状发生率也明显低于非实验亚组，所以笔者认为给予CSF患者叶酸治疗是必要的。

当然，本研究中也发现，约11.3%的CSF患者未合并高Hcy，所以CSF不全由高Hcy引起，可能高Hcy也仅为一个高危因素，其发生机制尚需进一步研究。