2型糖尿病相关认知障碍发生机制的研究进展

吴林秀　覃小双

[摘要] 隨着老龄化进程的加速和生活方式的改变，糖尿病（DM）在全球范围内发病率日益增高并持续增长；阿尔茨海默病（AD）以智能损害为主，是目前为止临床上最常见的一种老年痴呆疾病；轻度认知障碍（MCI）属于阿尔茨海默病的前期阶段，尚未达到痴呆的诊断标准，但转化为痴呆的危险性较高。2型糖尿病（T2DM）是MCI和AD重要的独立危险因素，如能在MCI阶段进行干预可以改善受损的认知功能，继而减少痴呆的发生。该文重点综述2型糖尿病相关认知障碍的发生机制研究进展，为AD早期发现和早期干预提供依据。

[关键词] 2型糖尿病；阿尔茨海默病；轻度认知障碍

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）08（a）-0194-03

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是由复杂的环境因素和遗传因素共同作用引起的内分泌代谢疾病，其主要特征是慢性高血糖。由于老龄化人口的增加以及生活方式的改变，其在全球范围内其发病率日益增高并将持续增长[1]。糖尿病已经成为严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。据统计，全球范围内的DM人数已从2000年的1.51亿增加到2010年的2.85亿；根据中华医学会在2007—2008年间对在我国14个省市进行的糖尿病流行病学调査结果，我国20岁以上成人糖尿病的患病率为9.7%，总数约9 240万，达世界之最。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD） 是一组原发性退行性脑变性疾病，其病因未明、发病机制尚未清楚，表现为记忆丢失并逐渐进展为严重痴呆。截至2050年，全世界将有2 660万阿尔兹海默病患者，我国每年约约30万阿尔茨海默病患者[2]。2011年美国国立老年研究所和AD协会推荐了新的AD诊断标准。AD的疾病过程被认为为连续的，包括轻度认知障碍前期（pre-MCI）、轻度认知障碍期（MCI）和痴呆期3个阶段[3]。轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment， MCI）的患者其病理学上存在痴呆的早期病理学改变，但还没有达到痴呆的诊断标准，不过轻度认知障碍转化为痴呆的危险性很高。研究[4]表明，轻度认知障碍患者转化为AD的速率每年为10%～15%，6年后MCI转化为AD的机率更是高达80%。既往关于AD 的研究多集中在痴呆期，但是这个阶段患者神经元已经大量死亡，因此针对该阶段所开发的药物效果甚微，很难逆转病程。实际上当MCI患者的认知表现达到了 Petersen标准时，他们脑内神经元组织早已经显著受损。因此，在MCI阶段就马上进行干预，对于维持患者现有的的病变不再进展，或者改善受损的认知功能更有意义，继而减少痴呆的发生，于是针对于阿尔茨海默病的早期阶段MCI的相关危险因素的研究受到越来越多的关注。

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2）是MCI和AD重要的独立危险因素[5]。DM患者发生认知功能改变的风险较非糖尿病患者的1.2～1.5倍，发生痴呆的风险为非糖尿病患者的1.6倍，其发病机制尚未完全阐明。笔者通过查阅国内外相关文献，现将目前有关2型糖尿病相关认知障碍发生机制的研究进展综述如下。

1 胰岛素抵抗（Insulin Resistance IR）

胰岛素对于维持脑正常功能具有重要作用。胰岛素在脑内除了普通的代谢功能，同时也是神经营养因子，对于神经元生存和生长具有明显的作用[6]。郭连雨等[7]的研究说明胰岛素抵抗可能影响糖尿病患者的认知功能。其研究结果显示2型糖尿病合并轻度认知障碍的患者，其胰岛素抵抗程度要高于无认知功能障碍。胰岛素抵抗与认知功能减退可能与下列机制有关：①胰岛素可以调节β淀粉样蛋白的释放以及清除。当胰岛素抵抗时，β淀粉样蛋白（Aβ）生成增多，Aβ具有神经毒性，可以促进神经元的退行性变化。②胰岛素抵抗时可以导致Tau蛋白过度磷酸化，继而微管解体，神经纤维缠结，使神经细胞凋亡，导致认知障碍的发生[8]。也就是说胰岛素抵抗与β淀粉样蛋白以及Tau蛋白的累积密切相关，而β淀粉样蛋白是老年斑块的主要成分，Tau蛋白是神经元纤维缠结的主要成分。β淀粉样蛋白、Tau蛋白这两种神经病理学特征都是阿尔兹海默氏病的标志[9]。③海马和部分脑皮质存在高密度的胰岛素受体。当胰岛素抵抗时，胰岛素转运异常受体障碍或胰岛素受体后信号通路发生异常[10]，导致胰岛素功能障碍。继而影响脑内葡萄糖代谢以及神经的营养作用，使得脑组织出现了神经生理功能改变，老化加速，促进了认知障碍的发展。④胰岛素抵抗时，糖原合成酶的活性被抑制，体内糖原合成减少，血糖增高，糖毒性通过微血管病变使局部神经元受损。亦能通过氧化应激、AGEs 的蓄积等途径对脑组织产生直接毒性作用。因此有学者研究使用胰岛素治疗确认是否可以改善患者认知障碍的程度。有研究证明[11]，通过鼻给胰岛素直接提高脑内胰岛素水平，该方法在不影响血浆胰岛素和血糖水平的情况下，证明可以改善早期AD患者的语言记忆。

2 β-淀粉样蛋白（Aβ）

血清β淀粉样蛋白（Aβ）生成增多是T2DM发生认知功能减退的生化标志物。糖尿病合并轻度认知障碍患者的脑白质和海马体出现Aβ沉积，继而脑细胞凋亡。Aβ可竞争性结合到胰岛素受体上，从而影响胰岛素信号转导，神经元缺乏能量而逐渐凋亡。脑内Aβ的积聚可导致神经轴突的退行性变和神经元的丢失[12]，促进认知障碍的病情发展。Alasia等[13]通过细胞培养发现，Aβ可直接引起脑细胞的调亡。动物实验[14]发现，糖尿病大鼠处于高血糖状态（>16.0 mmol/L）时，脑内Aβ清除能力下降。在蒋晓真等[15]的研究中，糖尿病MCI患者的Aβ升高，且受HbA1c、MoCA评分影响，提示糖尿病患者的认知功能减退可能与Aβ的升高相关。

3 Tau蛋白过度磷酸化

Tau 蛋白是神经元胞浆内的微管相关蛋白，能与微管蛋白结合，并对微管的形成起促进和稳定作用的，参与维持轴突信息传递、细胞形态、细胞分裂等生理活动。正常成熟脑内Tau 蛋白磷酸化位点较少，平均每分子含 2～3 个磷酸基团。而研究结果显示胰岛素抵抗和2型糖尿病海马中磷酸化Tau 蛋白的表达增加。在AD患者神经系统中，Tau蛋白发生过度磷酸化，形成神经原纤维缠结，随后导致神经细胞骨架破坏、神经突回缩、突触连接断裂、神经细胞功能障碍甚至死亡。糖原合成激酶- 3β是 Tau蛋白的重要磷酸激酶，Tau 蛋白的磷酸化程度取决于蛋白激酶和蛋白酸酯酶的活性。由于胰岛素抵抗的原因， 外周胰岛素水平下降后，胰岛素信号传导途径下调，导致Tau 蛋白磷酸化的重要激酶活性升高，最终Tau 蛋白在蛋白激酶GSK- 3β 的作用下呈现过度磷酸化改变[16]，继而出现 Tau 蛋白 AD 样改变。

4 同型半胱氨酸（Hcy）

同型半胱氨酸是一种含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸循环的中间代谢产物 [17]。多数学者认为同型半胱氨酸血症增高是痴呆和AD的预测或危险因素。Hebert Le等[18]研究发现认知功能障碍的程度和血Hcy水平呈负相关。任战云等[19]研究显示2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平明显增加，且与认知功能障碍程度呈负相关。有研究认为主要病理学机制可能包括：Hcy水平升高增强促进Tau 蛋白磷酸化，诱导神经元凋亡[19]。研究发现向小鼠侧脑室注射Hcy 可以导致脑内Tau 增加，Tau 蛋白高度磷酸化而促使认知障碍发生[20]。Hcy诱导促炎症因子释放，损伤血管内皮，增加血管平滑肌细胞的趋化能力，从使血管内膜增生，导致脑内微血管梗死，从而影响认知功能[19-21]。Hcy 具有神经兴奋毒性作用，且Hcy 巯基氧化后产生过多的过氧化氢和超氧化物，导致海马部神经元细胞氧化损伤，继而导致认知损害[20]。Hcy可加剧葡萄糖的直接毒性作用及氧化修饰后的葡萄糖对内皮细胞的作用[22-23]，且与糖基化终末产物有协同作用[24]，进一步损伤血管内皮。Hcy可以降低核酸、 蛋白质等多种活性物质的甲基化反应，从而影响细胞的功能[25]。

5 血清晚期糖基化终末产物

血清晚期糖基化终末产物（ advanced glycosylation end products，AGEs） 是非酶糖基化反应（Mailland反应）的终末产物， 是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物。糖化终末产物是蛋白质非酶促糖化的最终产物，具有不可逆性。正常生理情况下，是人体内环境保持稳定状态和组织重建必需的物质[26]。但AGEs大量积蓄在体内则会诱发多种病理改变，包括痴呆和认知功能障碍的发生。研究[27]结果表明，糖尿病认知障碍组的AGEs水平较糖尿病非认知障碍组升高，与正常对照组比较明显升高；糖尿病非认知障碍组的AGEs也较正常对照组高。AGEs的代谢是通过与巨噬细胞的特异性受体结合，被巨噬细胞降解为小的可溶性多肽后被释放，经肾脏清除。糖尿病的高血糖状态加速了糖基化反应的进程，使得体内AGEs 升高。目前认为AGEs 导致糖尿病患者认知功能损害的主要机制有： ①AGEs 增加自由基的产生，促进氧化应激、促进诱导型一氧化氮合酶和炎症细胞因子分泌，导致神经元损伤；②AGEs修饰Tau蛋白，参与AD特征性病理形成；③AGEs具有直接细胞毒性，促进神经元细胞凋亡[28]；④AGEs损伤血管内皮，改变血管内皮的形态和细胞骨架，增加血管的通透性[28]。持续在血管壁老化蛋白上持续沉积，造成血管硬化[29]。

随着研究的深入，人类对于2型糖尿病合并认知障碍的发病机制将会愈来愈清楚，这将给糖尿病慢性并发症的治疗提供更全面、更好的理论指导，亦能改善患者的生存及生活质量，减轻家庭及社会的经济负担。

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（收稿日期：2018-05-05）