氯胺酮依赖者戒断期血清NT-proBNP升高的原因探讨

绳建敏，肖瑞森，骆元正，路晶

（1.天津市公安医院，天津市300042；2.天津市安康医院，天津市300240）

2016中国毒品形势报告指出，2016年以海洛因为主的阿片类毒品滥用人数增势放缓，以冰毒、氯胺酮为主的合成毒品滥用人数增加迅速[1]，主要是在娱乐场所滥用。自1970年以来，氯胺酮作为娱乐品风靡全球[2]。氯胺酮依赖者急性戒断期所产生的戒断症状如心率加快、血压升高、喉痉挛、支气管痉挛呼吸困难、哮喘、肌强直、极度烦躁等，这些症状与临床急性心衰的临床表现（呼吸困难、极度烦躁、大汗淋漓、脉搏细而快）极为相似，为了避免吸毒人员戒断症状期诱发急性心衰，我们选取在急性心衰（AHF）危险分层、预后评估、疗效监测中具有重要价值的血清NT-proBNP[3]作为生化检测指标。通过血清中的NT-proBNP变化，探讨体内毒品代谢及戒断症状期的一系列临床表现与NT-proBNP的关系。

1 对象与方法

1.1 对象

入组对象来源：2014年1月至2017年11月天津市强制隔离戒毒所收押的吸食氯胺酮依赖患者645例。

入组标准：有明确的单一氯胺酮滥用史，以及尿检（金标法定性实验）氯胺酮阳性结果，其他毒品尿检阴性。

排除标准：①非氯胺酮吸食者，及合并使用其他毒品者。②有心血管疾病、心功能不全，严重高血压，肺炎性疾病、肺栓塞。③服用肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素药物。④女性月经期。

645例吸食氯胺酮依赖患者最终入组人数432例，年龄30岁～50岁，平均（41±4.5）岁，男262例、女170例；吸毒时间大于1年93例，吸毒时间小于1年339例；日均吸食氯胺酮量0.1g。

1.2 诊断标准及方法

戒断症状期：指戒断症状出现到戒断症状达到高峰，一般为中断吸食毒品8～72小时这一时间段。由于吸毒成瘾人员毒品摄入停止，体内毒品达不到大脑要求的水平而出现的心率加快、血压升高、喉痉挛、支气管痉挛呼吸困难、哮喘、肌强直、极度烦躁等症状。戒断症状判定：参考药物依赖诊断量表（SCID-DD）进行判定。

戒断症状消失期：吸毒成瘾者中断吸食毒品72小时后，戒断症状完全消失期。

判断心衰的生化诊断指标： 2014 版《中国心衰诊治指南》（简称指南） 指出，血清中的NT-proBNP 急性心力衰竭（Acute Heart Failure, AHF）作为诊断和鉴别诊断（Ⅰ，A）的敏感指标。50 岁以下成人血浆NT-proBNP 浓度＞ 450pg/ml、肾功能不全时＞1200pg/ml 作为确认AHF 的截断值。

肾功能不全生化诊断指标：血清内生肌酐清除率（CCr），成人正常值80～120ml/min。

肥胖判定：国际通用的BMI值-体重（kg）/身高（m）的平方，18.5～23.9为正常，大于28为肥胖。

戒断症状期静脉血液采集：根据参考药物依赖诊断量表（SCID-DD）进行戒断症状判定，血液采集时间为戒断症状出现的高峰期，平均时间为抓获后的第48小时。

戒断症状消失期静脉血液采集：戒断症状完全消失，平均时间为抓获后的第80小时。

NT-proBNP检测：采取静脉采血3ml，采用Mini-Vidas-Blue全自动荧光免疫分析仪及其配套原装试剂进行血清NT-proBNP定量检测,严格按照仪器操作规程进行质控和操作。

血清内生肌酐清除率（CCr）检测：东芝1200FR全自动生化分析仪，及其原装配套试剂进行定量检测。

心率、血压监测：maibobo脉搏波台式血压计RBP-9000

1.3 统计学方法

采用SPSS 11.0统计软件进行处理，计数资料采用秩和检验（Mann-Whitney法）χ2检验，计量资料组间比较采用t′检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 氯胺酮依赖者戒断期及戒断消失期异常NT-proBNP比较

对432例氯胺酮成瘾者在戒断期及戒断症状消失后进行血清NT-proBNP定量检测，根据NT-proBNP诊断心衰的标准，结果显示NT-proBNP≥450ng/L戒断期检出率为15.74% ，戒断症状消失后检出率为2.55%。两者比较差异有统计学意义（t′=11.23,P＜0.001）,详见表1。NT-proBNP＜450ng/L戒断期检出率为84.26%，戒断症状消失后检出率为97.45%。两者比较差异有统计学意义（t′=5.273,P＜0.001）,详见表 2。

表1 戒断期及戒断消失期血清NT-proBNP≥450ng/L两者比较

表2 戒断期及戒断消失期血清NT-proBNP＜450ng/L两者比较

2.2 不同吸食时间人群戒断症状出现与消失期血清NT-proBNP检测值总体变化

对432例氯胺酮成瘾者吸食时间不同人群，在戒断期及戒断症状消失后进行血清NT-proBNP定量检测后对总体变化进行评价，结果显示戒断症状期吸食氯胺酮时间大于1年的93人血清中NT-proBNP中位数为425.00ng/L，小于1年339人血清中NT-proBNP中位数为45.00ng/L。戒断症状消失期期吸食氯胺酮时间大于1年的93人血清中NT-proBNP中位数为242.00ng/L，小于1年339人血清中NT-proBNP中位数为24.00ng/L。对吸食氯胺酮不同时间段戒断症状出现与消失期血浆NT-proBNP检测值采用秩和检验（Mann-Whitney法）比较，差异有统计学意义（χ2=7.13,P＜0.01）。详见表3。

2.4 戒断症状期依赖着的性别、年龄、肥胖、肾功能对血清NT-proBNP影响评价

对432例氯胺酮成瘾者戒断症状期性别、年龄、肥胖、肾功能对血清NT-proBNP影响进行分析。结果显示性别、年龄对血清中的NT-proBNP无影响（P＞0.05）；肥胖对血清中的NT-proBNP影响显著，差异有统计学意义（χ2 =22.554,P＜0.001）；肾功能异常对血清中的NT-proBNP影响显著，差异有统计学意义（χ2 =127.8,P＜0.001），详见表4。

表3 不同吸食时间人群戒断症状出现与消失期血清NT-proBNP检测值总体变化

表4 戒断症状期依赖着的性别、年龄、肥胖、肾功能对血清NT-proBNP影响

2.3 可能影响血清NT-proBNP升高的戒断症状出现概率的评价

由于体内毒品水平降低导致血清NT-proBNP水平改变，同时戒断症状（如心率加快、血压升高、喉痉挛、支气管痉挛呼吸困难、哮喘、肌强直、极度烦躁等）相伴出现，这些症状变化又影响血清NT-proBNP水平。为此我们对432例氯胺酮成瘾者戒断症状期及戒断症状消失期的症状表现出现概率进行分析。结果显示心率加快、极度烦躁在两个时期无明显改变，无统计学意义（P＞0.05）。两个时期血压改变明显，差异有统计学意义（χ2=4.317,P＜0.05）；喉痉挛改变明显，差异有统计学意义（χ2=22.218, P＜0.001）；支气管痉挛呼吸困难改变明显，差异有统计学意义（χ2 =21.984,P＜0.001）；哮喘改变明显，差异有统计学意义（χ2=38.275,P＜0.001）；肌强直改变明显，差异有统计学意义（χ2 =18.862,P＜0.001）。详见表5。

表5 可能影响血清NT-proBNP升高的戒断症状出现概率的比较

3 讨论

目前，我国强制戒毒体制仍然依靠执法机关强制力进行戒毒，“强制性”和“封闭性”是强制隔离戒毒最为典型的特征。由于强制隔离戒毒机构场所警察队伍对医疗知识认知度的缺乏，使他们对于急性戒断期依赖者所表现出的戒断综合症状和对人体的危害没有充分认识，导致一些危险状况的发生[4]。氯胺酮基本作用是拮抗N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受体，依赖者突然停药后，引起细胞外多巴胺（DA）浓度改变，使交感神经系统亢奋，心肌细胞的BNP基因被激活，首先生成含134个氨基酸的前BNP原，该蛋白质的信号肽被切除后成为含有108个氨基酸的前体肽proBNP；前体肽在内切酶作用下很快分解为含有32个氨基酸的BNP和含有76个氨基酸的NT-proBNP，这是导致血清NT-proBNP升高的主要因素[5]。本研究发现戒断症状期的人员出现血清NT-proBNP异常的比例远远高于戒断症状消失期人员，氯胺酮成瘾者在戒断期血清NT-proBNP显著增高，达到急性心衰指标的人数比例为68/432。吸食时间不同的人群其机体对毒品的耐受性不同，戒断期所检出的血清NT-proBNP不同，吸毒时间大于1年的患者血清NT-proBNP显著增高。

2014版《中国心衰诊治指南》（简称指南）指出，血清中的NT-proBNP 作为AHF 诊断和鉴别诊断（Ⅰ，A）的指标之一，同时测定值受到多重因素的影响如年龄段、性别、肥胖、肾功能不全等。指南建议根据年龄和肾功能不全进行分层，将50 岁以下成人血浆NT-proBNP 浓度＞450pg/ml、肾功能不全时＞1200pg/ml 作为确认AHF 的截断值。国外研究资料显示，年龄每增加10岁，NT-proBNP升高30%，女性NT-proBNP 数值高于同年龄组男性；肾功能不全者NT-proBNP 数值偏高、肥胖人群的NT-proBNP水平低于非肥胖人群，身体质量指数（BMI）和NT-proBNP浓度呈负相关[6-9]。本研究显示吸毒依赖者的年龄、性别对血清中的NT-proBNP无影响，这与国外的研究报道存在差异，原因有可能是本研究样本统计量小造成的。肾功能不全者NT-proBNP 数值偏高、肥胖人群NT-proBNP 数值偏低，与国外研究结果一致。因为BNP的清除主要通过与钠尿肽清除受体结合而降解，另外中性内肽酶也可打开BNP的环状结构而使其降解，只有少量的BNP是通过肾脏清除。但NT-proBNP没有外周清除受体，其清除途径主要是通过高血流器官的被动处理，包括肾小球滤过。肾功能不全者肾小球滤过率下降使血浆NT-pro-BNP水平升高。Takase等研究表明随着肾功能减退NT-proBNP升高，估计肾小球滤过率（eGFR）与NT-proBNP负相关[10]。除了肾清除NT-proBNP减少之外，随着肾功能的逐步下降，肾脏调节水钠排泄能力下降，导致细胞外液量增加使循环容量处于超负荷状态，导致患者血压、心脏结构等发生相应的改变从而导致NT-proBNP浓度升高[11，12]。

由于体内毒品水平降低导致血清NT-proBNP水平改变，同时戒断症状（如心率加快、血压升高、喉痉挛、支气管痉挛呼吸困难、哮喘、肌强直、极度烦躁等）相伴出现，这些症状变化又影响血清NT-proBNP水平。吸食氯胺酮人员终止吸毒8～72小时内表现出血压升高、喉痉挛、支气管痉挛呼吸困难、哮喘、肌强直的症状，有可能导致左心室收缩加强，心室容量负荷增加，心肌细胞伸展，刺激NT-proBNP代偿性增加[13，14]，上述症状可能是血清NT-proBNP升高的诱因。本研究证实，血清NT-proBNP与戒断症状期血压升高、喉痉挛、支气管痉挛呼吸困难、哮喘、肌强直表现相关联，出现概率显越高，血清中的NT-proBNP相应增高概率越大。

本研究还发现，氯胺酮成瘾者，在戒断症状消失期血清NT-proBNP仍然有11/432的异常，原因可能是氯胺酮吸食方式为鼻吸或溶于饮料后饮用，具有一定的精神依赖性，氯胺酮成瘾后，在毒品作用下，吸食者会疯狂摇头，可能会造成心肌细胞的不可逆损伤从而导致血清NT-proBNP升高，从而进一步证实氯胺酮是导致血清NT-proBNP升高的内在原因。

4 建议

目前，强制戒毒是我国收治吸毒人员的重要手段，为了保证吸毒人员脱毒过程中的生命安全，戒毒机构在工作人员，在患者的急性戒断期间，要特别留心戒断病人的心率加快、血压升高、喉痉挛、支气管痉挛呼吸困难、哮喘、肌强直、极度烦躁等戒断症状的出现并做好相应的抢救准备。

5 研究的局限性

本研究发现戒断症状期的人员出现血清NT-proBNP异常的比例远远高于戒断症状消失期人员。但是由于戒断症状出现是一个连续过程，症状表现的强弱存在个个体差异，导致静脉采集血液的时间点不能一致，可能会影响血清中NT-proBNP的测定。同时吸毒时间、吸毒量是通过问询吸毒者的方式获得，可信度存在质疑，这些情况可能影响血清中NT-proBNP的测定及评价。