普利沙星的合成研究进展

2018-12-06夏奔航陈志卫

浙江化工 2018年11期

夏奔航，陈志卫

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014）

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普利沙星，又名普卢利沙星（Prulifloxacin），是由日本新药公司和明治制药公司共同研制开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药，化学名为6-氟-1-甲基-7-[4-[（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基]-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉 -3-羧酸，英文名为6-fluoro-1-methyl-7- （4- （5-methyl-2-oxo-1，3-dioxelen-4-yl） methyl-1-piperazinyl） -4-oxo-4H- （1，3） thiazeto（3，2-a） quinoline-3-carboxylic acid，分子式：C21H20FN3O6S，结构式如下所示。

Figure 1

普利沙星含有一个喹诺酮的骨架，在其1，2位有一个四元环，其中硫原子增加了其抗菌活性，7位哌嗪上的氧代二氧环戊甲基增加了其口服利用度[1]。与环丙沙星相比，这种前药在临床试验中具有较好的耐受性，并且在一些急性期的慢性支气管炎以及其它复杂的尿路感染患者中呈现现出了较好的活性[2]。普利沙星的合成可分为母核以及侧链的合成。本文将根据采用的起始原料的不同，介绍普利沙星各部分的合成路线，并对各合成路线进行优劣分析。

1 普利沙星的合成

1.1 普利沙星中间体的合成

1.1.1 以邻氨基苯甲酸为原料

Segawa等[3]以 2-氨基-4，5-二氟苯甲酸为原料，先在Et3N存在下与CS2加成并甲基化得N-荒酸甲酯，之后在醋酸酐中加热环合，后者于-78 ℃在（i-C3H7）2NLi作用下与 CH3CO2Et反应，接着在醋酸钠存在下发生环合，之后与1，1-二溴乙烷发生反应得到目标化合物，总收率8.0%[3]，该路线相对较短，不足之处是原料2-氨基-4，5-二氟苯甲酸十分昂贵，且反应需要在-78℃的条件下进行，较为苛刻，同时反应总收率较低。

Scheme 1

1.1.2 以卤代苯甲酸为原料

方法一：1993 年，Segawa 等[4]报道以 2，4，5-三氟苯甲酸为原料，经酰化、丙二酸酯缩合和部分水解脱羧，然后在K2CO3存在下与CS2加成，接着乙基化得二硫代烯酮中间体，经部分氨解后在KHCO3作用下环合，之后依次经羟基保护、氯代和在碱作用下脱HCl的同时脱保护基得中间体，总收率12.0%。该路线原料较为便宜，反应操作简单，反应试剂廉价易得，不足之处是反应总体路线较长，反应收率不高。

Scheme 2

1.1.3 以卤代苯胺为原料

1993 年，Segawa 等[4]以 3，4-二氟苯胺为原料先从丙二酸二乙酯开始制备（乙亚磺酰基）（乙硫基）亚甲基丙二酸二乙酯，之后与3，4-二氟苯胺进行缩合反应，接着在二甲苯中加热环合，后依次经羟基保护、氯代和在碱作用下脱HCl的同时脱保护基得中间体，总收率14.7%，该路线反应步骤较少，但是反应第三步需要通过过柱进行分离，之后在二甲苯中的的环合收率不高，整体收率较低。

Scheme 3

Segawa等[4]报道了另一种合成方法，同样以3，4-二氟苯胺为原料，先在Et3N存在下与CS2加成得N-荒酸三乙胺盐，随后与ClCO2Et反应得硫代异氰酸酯，在KOH存在下与丙二酸二乙酯反应得硫醇钾盐，经巯基保护后在二苯醚中加热环合，后依次经羟基保护、氯代和在碱作用下脱HCl的同时脱保护基得中间体，总收率7.5%，该路线反应步骤较少，但是反应中用到了氯乙酰乙酸乙酯，硫酸二乙酯等有毒有害试剂，在二苯醚中的环合收率太低，并且反应操作复杂，同时部分中间体采用了柱层析法分离纯化，增加了生产成本。

Scheme 4

程春生等[5-6]对第二条路线进行了改进，在制得硫醇盐后，用易于脱去的氯甲醚作为保护试剂，之后在苯醚中高温环合，之后酸解脱保护，然后在DMF中与1，1-二碘乙烷反应得到目标化合物，总收率55.1%，该路线反应步骤大大减少，同时反应总收率较高，适合工业化生产。

Scheme 5

2006年，刘定明等[7]报道以3-氯-4-氟苯异硫氰酸酯为原料，在KOH存在下与丙二酸二乙酯反应得硫醇钾盐，经巯基保护后在二甲苯中加热环合后依次经羟基保护、氯代和在碱作用下脱HCl的同时脱保护基得中间体，总收率35.3%，该路线优点为原料更为廉价，不足之处是路线过长，操作繁琐。

Scheme 6

1.2 普利沙星侧链DMDO以及卤代DMDO的合成

2004年，高杨[8]以3-羟基-2丁酮为原料，与光气反应得到中间体4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，收率22.9%。该方法操作较为繁琐，且采用了较毒的光气为反应试剂，具有较大的安全隐患。

Scheme 7

2005年，苏为科等[9]以3-羟基-2-丁酮和双（三氯甲基）碳酸酯为原料，在有机溶剂中反应制备 4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，最高收率达到51%。该方法从工艺源头消除了安全隐患，具有原料价廉易得、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、三废少等优点。

Scheme 8

2014年，鲍远志[10]以-3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯为原料，在碱金属醇盐存在下反应得到4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，最高收率达到54%。该工艺从源头上消除了安全隐患，生产安全可靠。

表1 反应时间对反应的影响

上述报道的三种方法的提纯法一般都是采用石油醚、正己烷等烷烃或者是乙醚进行重结晶，这些溶剂一般沸点较低，挥发性强，因此溶剂回收效果差，此外，乙醚也易燃烧，具有较大的安全隐患。张福利[11]等用了水蒸气蒸馏的方法，高产地得到了目标化合物，收率最高可达85%。该方法提纯效果好，收率高，操作简便，成本低廉，适于工业化生产。

卤代DMDO的合成一般以N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、氯化亚砜等为卤代试剂，以偶氮二异丁氰、N，N-二甲基苯胺为助剂，在氯仿或者四氯化碳中反应得到，收率最高达90%[8，10，12]。