质子泵抑制剂对慢加急性肝衰竭患者降钙素原、内毒素的影响＊

赖玲玲，杨丽霞，饶希

(南昌大学第一附属医院感染科，南昌 330006)

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。慢加急性肝衰竭发生率在我国肝衰竭人群中处于首位，感染是导致其疾病恶化、病患死亡的最常见病因[2]。 质子泵抑制剂（(proton pump inhibitor，PPI)）通过阻碍胃壁细胞H+-K+-ATP酶达到抑制胃酸分泌的作用，是当前最有效的抑制胃酸分泌药物。长期应用PPI可能导致的负面作用也越来越受到人们关注。国外研究发现，PPI抑制胃酸后可改变肠道病原体的易感性。PPI导致胃液PH值升高，促进肠道菌群增殖，增加细菌异位，并且改变多种免疫调节及抗炎作用。本研究通过观察慢性肝衰竭患者使用PPI后其降钙素原（PCT）、内毒素的变化并与同时段未使用PPI的慢加急性肝衰竭患者比较，明确PPI用于治疗慢加急性肝衰竭是否安全。

1 资料及方法

1.1 临床资料 回顾性选择2015年1月至2017年6月在我科住院的慢加急性肝衰竭患者40例，根据其住院前2周使用PPI情况分为2组，实验组（使用PPI）和对照组（未使用 PPI），实验组由住院第2d起使用PPI（奥美拉唑40mg静脉输注Qd）2周，对照组则在住院前2周内未使用PPI，按照第1d、第8d、第15d检测患者体内血清降钙素原（PCT）和内毒素水平。所有患者诊断符合中华医学会感染病学分会联合中华医学会肝病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南2010年版》慢加急性肝衰竭诊断标准，排除有消化道溃疡病史者及存在明确感染者，纳入观察期间未使用过抗菌药物、免疫调节药物，患者均治愈出院。使用PPI组20例患者中男性20例，平均年龄47.8岁，第1d凝血酶原活动度 （35.8±4.1）%；未使用PPI组20例患者中男19例，女1例，平均年龄43.6岁，第1d凝血酶原活动度 （34.6±4.9）%。 PCT使用罗氏 Elecsys BRAHMSPCT试剂盒检测，内毒素使用上海鑫乐内毒素试剂盒检测。因内毒素检测下限为0.01EU/ml，故内毒素以计数统计，＞0.01EU/ml为阳性病例，＜0.01EU/ml为阴性病例。

1.2 统计方法 本研究中计数资料采用χ2检验。计量资料采用独立样本t检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义，使用SPSS 19.0软件进行统计分析。

2 结果

PPI组与无PPI组第1d血清降钙素原比较P=0.881，P＞0.05，两组入组病例无统计学差异。比较各组内第1d与第8d、第1d与第15d患者血清PCT变化，P值分别以P1，P2表示，见表1。PPI组与无 PPI组第 1d血内毒素比较 χ2=0.119，P=0.730，P＞0.05，两组入组病例无统计学差异。比较各组内第1d与第8d、第1d与第15d患者血内毒素变化，P值分别以Pa，Pb表示，见表2。比较两组间病例第8d、第15d患者血清PCT和内毒素差异性，见表3。PPI组第15d凝血酶原活动度47.1±3.2%，15d后1例患者发生感染；无PPI组第15d凝血酶原活动度40.1±6.7%，15d后2例患者发生感染。

表1 慢加急性肝衰竭患者血清降钙素原检测（±s，ng/ml）

表1 慢加急性肝衰竭患者血清降钙素原检测（±s，ng/ml）

分组PPI组无PPI组第1d 1.306±0.864 0.987±1.124第8d 第15d P1 P2 0.838±0.581 0.554±0.306 0.593±0.289 0.506±0.347 0.013 0.038 0.001 0.026

表3 两组组间降钙素原、血清内毒素水平比较

3 讨论

在现代医学体系中慢加急性肝衰竭的治疗理念为系统性的综合治疗。当患者消化道症状明显时常会选择给予PPI制剂，这是基于PPI的高效抑制胃酸、低肝毒性特点而选用[3]，但是随着全球PPI的广泛使用，人们开始关注PPI的安全性，PPI可引起胃肠粘膜屏障功能下降，诱发肠道细菌移位，增加感染机会。PCT为无激素活性的降钙素前体，可由细菌毒素和炎性细胞因子诱导产生，当细菌感染和发生全身炎症反应时，血清PCT会异常升高[4]。研究表明PCT可用于明确是否发生了细菌感染，并且可以用于区分细菌和非细菌感染所致的全身炎症反应综合征，此外，还能作为治疗效果评价指标指导抗菌药物的使用[5，6]。用PCT判断肝衰竭患者是否发生细菌感染有极高的敏感性和特异性[7，8]。生理情况下，肠道内革兰阴性菌释放的内毒素少量、间断性地进入门静脉，被肝脏内的枯否细胞吞噬清除，不能进入人体循环。当肝功能衰竭时，肠粘膜屏障受损，大量的肠内内毒素被吸收，肝内枯否细胞功能严重障碍，内毒素得不到处理和清除形成肠源性内毒素血症（IETM），IETM引起肝脏的二次损伤，造成肝细胞持续坏死，最终导致肝衰竭[9]。细菌感染和内毒素血症是导致肝衰竭患者死亡的最常见原因。我们注意到肝硬化腹水患者使用PPI是否安全这一问题长期被学者们关注和讨论，但争论从未停止。一方面Mandorfer M[10]等认为PPI治疗肝硬化腹水患者不会增加自发性腹膜炎的发病率，Terg R[11]等进行的一项大型多中心前瞻性研究结果也支持该结论，Kim，J.H[12]进一步证实PPI治疗肝硬化腹水患者不会增加自发性腹膜炎复发率。另一方面多项研究[13-16]结果证实：PPI用于治疗肝硬化腹水患者可显著增加自发性腹膜炎的发生率，肝硬化腹水患者使用PPI需要更加谨慎。然而，目前为止尚未有关于慢加急性肝衰竭患者使用PPI是否安全的研究报道。我们的研究结果表明慢加急性肝衰竭患者给予PPI治疗2周，在未使用抗菌药物和免疫调节药物前提下患者第8日、第15d PCT水平较第1d有显著差异（P＜0.05），PCT随PPI使用时间的延长而逐步降低，两者呈负相关，第8d、第15d内毒素水平较第1d无显著差异（P＞0.05），内毒素血症发生率不随PPI使用时间的延长而增加，说明短疗程PPI用于治疗慢加急性肝衰竭患者是安全的，并不增加患者感染的机会，不导致肝衰竭进展。需要指出的是尽管我们的研究结果证实PPI用于慢加急性肝衰竭的安全性，但研究样本量较少，研究周期较短，仅有2周，PPI用于治疗慢加急性肝衰竭是否安全还需多中心、大样本的临床前瞻性队列研究，以确定PPI的安全使用剂量和疗程。

综上所述，我们得以下结论：⑴无论是否使用PPI治疗慢加急性肝衰竭，患者第8d、第15d降钙素原水平较第1d有显著差异（P＜0.05），降钙素原水平随住院时间的延长而逐步降低，呈负相关。⑵无论是否使用PPI治疗慢加急性肝衰竭，患者第8d、第15d内毒素水平较第1d无显著差异 （P＞0.05），且内毒素检测多数低于检测下限。⑶使用PPI治疗慢加急性肝衰竭组第8d、第15d降钙素原、内毒素与未使用PPI组比较无显著差异（P＞0.05），感染发生风险两组间无差异。