欧洲生物类似药市场准入政策解读与思考

徐巍巍 吴 晶

1 背景

生物药物为一些慢性的严重疾病提供了更多更有效的治疗选择，如糖尿病、自身免疫性疾病以及恶性肿瘤。根据欧洲药品管理局的定义，生物类似药是高度类似于另一个已经获得市场许可的原研药品的生物仿制药品。生物类似药在评价过程中，在质量、安全性和有效性方面的评价标准和原研生物药品完全相同[1]。

近二十年来，生物药物在药品市场上的重要性逐渐提升。根据IMS在2016年对全球药品市场的预计，到2020年生物药物将占全球药品市场总价值的28%[2]。从 2006年第一个生物类似药 Omnitrope®（生长激素、重组DNA生长激素）在欧洲药品管理局获批开始，生物类似药正式进入大家的视野。迄今为止，已经有46个生物类似药在欧洲药品管理局获批。随着近年来大批生物药品的专利保护到期，生物类似药在全球药品市场上的重要性逐渐突显，并成为缓解可负担性问题和可及性问题的潜在重要解决办法。

生物类似药的价值和重要性是多方面的。在一些国家，生物类似药的价格相对于原研药品有一定比例的强制折扣；更为重要的是，由于生物类似药的出现以及理论上应当与之伴随的市场竞争，原研药品本身也面临降价压力以及创新压力。在目前各国医疗系统面临高额医疗费用不堪重负的大背景下，这样的降价行为有利于提高患者对生物药物的可及性。从更加长远的视角来看，更能刺激制药企业进一步进行创新。

生物药物和化学药物存在许多不同之处。生物药物通常含有来自生物来源（如活细胞或者器官）的活性成分（如蛋白质）。生物药物的分子大小差异很大并且分子结构复杂。这类药品涵盖了分子相对较小的蛋白质（如胰岛素或者生长激素）以及分子结构复杂的凝血因子或者单克隆抗体。更为重要的是，生物药物的制作过程复杂且先进，对制备工艺要求很高，不同批次的生物药物之间的质量稳定性较低。正因为这些特征，生物类似药和原研药品之间存在质量参数偏移的风险，生物类似药的政策不可能等同于一般的仿制药品政策，而必须有其特殊性。

本文旨在解读欧洲五个国家，即英国、德国、法国、意大利和西班牙，对生物类似药的上市许可政策以及市场准入和定价政策，希望对国内的相关政策制定有所启发。

2 欧洲生物类似药的上市许可政策

欧洲大多数药品的上市评审和许可都是通过集中程序，也就是通过欧洲药品管理局完成。生物类似药一旦通过欧洲药品管理局的评审，就可以在任何一个欧盟国家上市销售。近10年来，欧洲药品管理局对生物类似药的评价标准不断健全，被其他多个国家地区的相应机构效仿。欧洲药品管理局对生物类似药的评价要求体现在两种类型的文件中：第一种是通用性指南，重点针对质量控制；第二种是针对某一类生物药物的指南（如含有低分子量肝素的指南、重组人胰岛素和胰岛素类似物的指南以及单克隆抗体的指南）。

欧洲药品管理局要求生物类似药的生产厂家通过全面的一致性试验证明生物类似药和原研药品的“相似性”。“相似性”是评价的基本概念和一切相关政策法规的基础。生物类似药的研发重点也应该是证明其与原研药品的相似性，包括分子结构、生物活性和有效性的相似性，以及安全性和免疫原性的相似性。欧洲药品管理局最终的利益/风险平衡也基于这些相似性证据。具体来说，厂家需要证明以下两点：第一，被评价的生物类似药和原研药品成分高度类似，同时欧洲药品管理局接受正常范围内的质量偏差；第二，在安全性、有效性和质量方面，被评价的生物类似药和原研药品之间不存在具有临床意义的差别。

这些要求可以通过单臂临床试验、非临床对比研究、临床对比研究（安全性、有效性、药效学/药代动力学以及免疫原性）和风险管理计划来达到。在生物类似药的研发上，原则上可以省略和原研药品类似的临床试验。如果原研药品有多个临床适应证，一旦生物类似药针对其中一个适应证的评审获批，其安全性和有效性可以被认为也适用于其他适应证。

3 欧洲五国生物类似药的定价和市场准入政策

由于欧洲国家全民医疗保险制度较为完善，药品在欧洲药品管理局获批只是市场准入的第一步，能否成功进入国家医疗保险药品目录是市场准入成功的关键。和其他药品一样，生物类似药的定价、市场准入、卫生技术评估（HTA）支持政策的制定，以及药品是否进入医疗保险药品目录的决定权在各个欧盟成员国。

由于生物类似药的上市价格一般低于原研药品，欧洲国家的付费方（卫生部、医疗保障局或商业保险公司）对生物类似药总体持鼓励态度。生物类似药在市场准入的政策方面有一个关键的概念是“可替代”。“可替代”这一概念存在两个层次：第一层是在医生处方层面的替代，指医生处方使用商品名，药剂师只能根据商品名发药，医生决定是否使用生物类似药来“替代”原研药品并反映在处方上；第二个层面是彻底的可替代（自动替代），医生处方使用化学名，药剂师可以不需要医生知情而决定用生物类似药替代原研药品[3]。目前第一个层面的“可替代”概念在少数国家有明确政策以及执行方案（如法国和德国），而第二个层面的“可替代”概念仅停留在讨论或者政策指导层面，尚未在任何一个欧洲国家有相关的执行方案。

除了替代政策之外，对生物类似药影响重大的政策还包括对此类药品的定价和市场准入/HTA政策，如有无针对生物类似药的强制降价（相对于原研药品来说），有无积极鼓励针对医生的生物类似药教育，对医生处方有无偏向生物类似药的财政激励政策或者针对原研药品的财政控制政策，对生物类似药是否需要严格的药物经济学评估等等。

欧洲五个典型国家（英国、法国、德国、意大利和西班牙）针对生物类似药的主要政策详述在表1中。本文将聚焦这几方面对欧洲五个典型国家的生物类似药市场准入政策进行详细阐述。

3.1 英国与其他药品一样，生物类似药在英国被允许由厂商自由定价。英国政府对生物类似药持积极扶持推广的态度。英国国家健康与照料卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）和英格兰国家医疗服务系统（National Health Service, NHS）都认识到生物类似药在药品使用中的重要性。尤其是在首次使用生物药物的患者中生物类似药得到大力鼓励。NHS认为，在已经使用了原研药品的患者中，从原研药品到生物类似药的转换需要相对谨慎。由于获得欧洲药品管理局批准的生物类似药已经证明了与其原研药品的高度相似性，药品转换的原因应该主要是价格成本考虑而非临床医疗原因。目前NHS不提倡强制转换，而是强调提供药品转换的原因，并且尊重和解决患者与医生关于药品转换的疑虑。

2017年NHS发布的一个指南中明确提出近期目标，即 80%使用生物药物的患者在生物类似药上市一年之内应该使用“最具性价比的生物药物”，从而实现到2020/2021年每年节约200万英镑至300万英镑的目标[4]。虽然生物类似药在政策层面上得到大力支持，NHS在执行层面上并没有制定直接的激励机制，也没有建立一个统一的从原研药品到生物类似药的药品转换体系。NHS将这个权利下放到几百个医疗服务委员会（医疗服务的购买方），鼓励医疗服务委员会使用合适的财务激励建立这样的药品转换体系。由于缺乏全国性的系统以及缺乏统一的激励机制，药品转换体系的建立在英国各地有不同的经验。成功的例子包括中约克医院（The Mid-Yorkshire Hospital），该院建立了一个以医院药房为核心运行管理的药品转换体系，同时该院的药品信息热线被用来支持患者教育以及解决患者疑虑。在这个体系的支持下，该院 85%的患者从使用 infliximab和etanercept的原研药品转换为了其生物类似药。南安普顿大学医院的方法完全不同但也同样成功，这所医院雇佣了一名全职专科护士负责infliximab及其生物类似药的转换体系。这名护士负责改善患者体验，解决患者疑虑，并且收集汇报生物类似药与原研药品的临床疗效和安全性。根据南安普顿大学医院（Unviersity Hospital Southampton）的报道，该院从原研药品到生物类似药转换所节约的医疗成本远高于支出[4]。

表1 欧洲五国生物类似药市场准入政策概况

3.2 法国在法国，生物类似药的价格取决于厂商和法国医疗用品经济委员会（CEPS）的谈判结果，其谈判的依据是该药品的额外临床价值（ASMR，生物类似药默认定为 V级-无额外临床价值）、该药品在其他欧洲国家的价格以及销量预计。根据以往谈判经验，生物类似药的价格比其原研药品低 10%～20%。

和英国类似，2018年初法国政府在其 2018—2022年健康策略中制定了相应的目标，即到2022年生物类似药的市场份额需要达到80%。在有生物类似药可选择时，80%的患者应该使用较为经济的生物类似药而非原研药品。这个目标比法国政府在2017年提出的目标高了10%[5]。

在欧洲五国中，法国政府对生物类似药的支持被提升到立法层面。2017年，法国社会保障财政法案在有关社会保障预算的章节中明确指出了生物类似药对原研药品的替代条件[6]。生物类似药适用于符合以下条件的患者：①首次使用该生物药物的患者（医生处方必须注明患者是否是首次使用该生物药物）；②对于正在接受生物类似药治疗的患者，后续治疗也应该使用同一种生物类似药以保证治疗的连续性；③对于已经使用了原研药品的患者，医生处方上没有明确注明禁止药剂师使用生物类似药替代原研药品。如果药剂师使用生物类似药替代原研药品，药剂师必须对药品的商品名有书面记录并且通知开具处方的医生。在2017年的下半年，法国国家药品健康安全局（ANSM）进一步放松了对生物类似药替代原研药品的限制，即虽然原则上不提倡患者在一个疗程中从原研药品转换为生物类似药，但是在患者知情同意并且治疗效果被密切监控的情况下这个转换也被允许[6]。

遗憾的是，虽然生物类似药对原研药品的替代法案已经通过，实施法则却迟迟未能提交给议会。另外，除2016年推出的一个鼓励门诊医生使用至少20%甘精胰岛素生物类似药的政策之外，法国的医生并没有受到针对生物类似药的激励或者针对原研药品限制的政策。因此，实际操作中并没有太多替代的例子。

3.3 德国德国是欧洲各国中生物类似药市场占有率最高的国家[7]。对于生物类似药的鼓励政策，德国政府将重点放在对需求方的激励和限制上。

生物类似药在德国被归入其原研药品的同类药物组，价格不能超过同类药物组中的最低价。对于门诊药品来说，各个疾病基金（医疗保险组织）在实际购买药品时的支付价格一般通过招标采购来决定；对于医院使用的药品来说，厂家需要和各个医院谈判支付价格。

德国对于生物类似药的政策相对简单直接。政策的重点不在生物类似药和原研药品之间的替代上，相反，除了生物同质药（同一个厂商，同一个生产流程生产的不同商品名的相同生物药物）之外药房层面的药品转换是不允许的。

德国有一整套以医生为中心的生物类似药使用激励措施，主要体现在两个方面。第一，对医生的教育。由于生物类似药的特殊性质，仅仅由厂家进行宣传推广从力度和公信度来说都远远不够。医生需要理解生物类似药获得欧洲药品管理局的上市许可意味着什么，同时也需要了解生物类似药和原研药品之间在临床效果、不良反应以及长期安全性方面的潜在差异。这种知识普及的活动需要公信力很高的专业机构来进行。在德国，主要由疾病基金和医师协会在普及生物类似药的知识方面定期组织论坛和培训；同时，医师协会鼓励并推动把生物类似药的使用写入临床治疗指南。第二，医生和疾病基金受到国家或者地区规定的处方份额限制和总额药品预算的限制。处方份额限制有一个著名的例子是在2013年，德国规定门诊血透中心使用促红细胞生成素生物类似药的比例不能低于18%～60%（各个地区的规定有所不同）[7]。同法国和英国对生物类似药占比的政策目标不同，德国的处方份额限制落实于每一位专科医生，并且与医生的收入挂钩。同时，德国的专科医生每年有总额药品预算的额度，也对医生使用较为便宜的生物类似药形成了一定的激励作用。

3.4 意大利和西班牙意大利和西班牙的付费方非常重视药品对国家和地区的卫生预算影响。这两个国家针对生物类似药的政策比较相似，重点放在对供应方，也就是厂商的价格控制和干预上。生物类似药的价格不能高于其对应的原研药品，价格参考欧洲其他一些国家，最终由谈判决定。虽然没有严格法规规定其相对于原研药品的降价幅度，西班牙的生物类似药普遍比相应的原研药品价格低25%～30%；而这个降幅在意大利大约是20%（15%～22%）[8]。

意大利和西班牙都没有针对生物类似药替代性的政策法规，总的来说不提倡在已经使用原研药品的患者中实行向生物类似药的转换。生物类似药使用的决定权完全在于医生[8]。

虽然没有全国统一的政策或者实施方案，意大利和西班牙的一些地区卫生局开展了鼓励使用生物类似药的试点项目。在意大利，一些地区卫生局对广泛使用生物类似药的医院有财政奖励政策，例如因为使用生物类似药而节的药品经费的 50%可以被顺延到第二年使用。在西班牙的某些地区，如果医生处方的生物类似药所占的比例达到目标，医生会得到不同形式的奖金，比如教育经费等。

4 生物类似药评审中药物经济学的角色

生物类似药是否应该或者需要通过药物经济学评价，需要考虑三方面的因素：

首先，与其原研药品评价时提交的临床疗效证据相比，生物类似药的临床疗效有否不同？如果生物类似药与其原研药品的临床疗效高度相似，并且与其原研药品的治疗患者群体没有差异，那么不需要再进行药物经济学评价。

其次，其原研药品是否经过药物经济学评价？如果原研药品没有经过药物经济学评价，或者评价的结果是部分推荐（比如只针对一些特殊患者群体），生物类似药需要通过药物经济学评价才能在其适应证的所有患者中被推荐。

第三，其原研药品是否是目前的标准治疗方法？在药物经济学评价中，对比疗法必须是评审国家或地区的标准治疗。如果原研药品不是标准治疗，多产品医疗技术评估（包括原研药品和生物类似药）的方法更加适用。比如，NICE在2010年对七种生长激素（Genotropin, Pfizer; Humatrope, Lilly; Norditropin,Novo Nordisk; NutropinAq, Ipsen; Omnitrope, Sandoz;Saizen, Merck Serono; Zomacton, Ferring）进行统一评估，最终根据未被满足的临床需求，这七种生长激素的临床疗效和安全性，以及药物经济学评估的结果同时对七种药物进行了推荐[9]。

5 讨论及对中国政策的启示

在当今各国付费方受到来自医疗体系的严重财政压力的大环境下，生物类似药的出现提供了缓解这一挑战的巨大可能性。正因为如此，欧洲各国政府纷纷大力鼓励对生物类似药的使用，然而各国生物类似药的市场占有率和渗透力度有很大不同。在欧洲五国中德国生物类似药的广泛使用受到各国的关注。

生物类似药改变市场格局的实质是在原研药品专利过期后迅速打破其所拥有的市场垄断权。市场机制，或者说竞争机制，正是导致价格下降、可及性提高的根本原因。然而，生物类似药的使用存在医疗系统中普遍存在的信息不确定（information uncertainty）问题，具体表现是医生以及患者对生物类似药的实际临床疗效以及安全性没有完全的了解。由于生物类似药的市场许可是建立在“高度类似”的基础上，这个信息不确定的问题在生物类似药被广泛应用之前很难得到解决。在信息不确定的情况下，市场机制往往失灵，对生物类似药的市场渗透及其对原研药品厂家垄断地位的挑战造成阻碍。

在欧洲五个大国，基本存在以下三大类政策手段：

①价格控制：法国、意大利、西班牙对生物类似药相对其原研药品的价格折扣进行相对强制的政策干预或者基于付费方历史做法的经验干预。德国和英国对生物类似药没有价格控制。从某种程度来说，价格控制是由政府干预来纠正市场失灵。

②需方教育：政府、付费方以及医生协会大力推动对需方（医生、患者）的教育培训（如德国和英国）。这类政策的实施从根本上纠正了信息不确定，从而有利于建立起一个有效的市场机制。

③需方财政激励：付费方对医生或者医院实行财政激励，鼓励其广泛使用价格较为低廉的生物类似药。医生的最终使命是给予患者最合适的治疗，如果关于生物类似药的信息不确定问题没有得到解决，即便受到财政激励，医生在对生物类似药的使用上依然会存在疑虑。如果医生得到的信息足够多，并且信息来源的渠道足够具有公信力，财政激励可以被视为锦上添花，可以更进一步地推广生物类似药的使用。

从实际效果来看，尽管没有价格控制，由于德国政府大力推广对医生的培训并且给予医生财政激励，德国生物类似药相对于其原研生物药物的降价幅度高达27%～55%，生物类似药在德国的市场占有率也在欧洲国家独占鳌头[2]。相反，在政策偏重于价格控制的意大利和西班牙，生物类似药的降价幅度并没有期待中高（13%～24%）[2]。

目前国内对生物类似药的讨论尚且不多。生物类似药往往与一般的化学仿制药品被混为一谈。值得注意的是，由于生物类似药相对高昂的研发和生产成本，生物类似药上市后的价格不可能与一般的化学仿制药品一样低廉。生物类似药能否实际解决患者对生物药物的可及，以及医疗费用对付费方的压力，在很大程度上取决于针对生物类似药的政策能否切中导致市场机制失灵的要害。欧洲五个国家的经验值得政策制定者借鉴学习。