两种方案治疗糖尿病周围神经病变的药物经济学评价

宫 雪 孙利华

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，据国际糖尿病联盟（international diabetes federation, IDF）统计DPN在糖尿病患者中发病率高达60%～90%[1]。我国2001年住院患者调查发现，有61.8%的2型糖尿病患者并发 DPN[1]。近年来，由于糖尿病发病率的不断上升，DPN发病率的实时数据应远高于此。DPN临床上多表现为肢端感觉异常、肢体麻木、疼痛、异样感[1]；后期严重时会出现肌肉萎缩和瘫痪，可发展为糖尿病足，为非创伤性下肢截肢事件的主要原因[2]，严重影响患者的健康情况和生活质量，对其自身和社会造成极大的经济负担。DPN的发病机制至今尚未完全明了，专家学者认为与多种因素相互影响而导致的神经细胞缺血受损、神经纤维脱出髓鞘相关[3]。当前，DPN相关指南建议的药物治疗方法主要是从血糖控制、神经修复（甲钴胺、生长因子）、抗氧化应激（硫辛酸）、改善微循环（前列腺素、胰激肽原酶、活血化瘀类中药）等方面进行治疗[1-4]，其中《糖尿病周围神经病变诊疗规范》建议硫辛酸及甲钴胺作为治疗的第一阶梯用药[5]。临床实际多采用不同机制多种药物联合静脉滴注的治疗方案，虽然在一定程度上保证了疗效，但多种药物联合静脉滴注会增加医疗费用[6]，同时也会导致不良反应发生率的升高。

近年来，许多研究报道表明中医药具有多环节、多靶点综合调节人体功能的特点，在改善DPN患者临床症状、减少合并用药等方面彰显了一定的优越性[7-9]。同时，中药具有简便廉价的特点，能降低社会用药成本，减轻患者经济负担，具有良好的经济学效益。但目前仅有少数的几篇 DPN经济性研究文献，还都是关于中药注射剂的研究[10-12]，而中药注射剂的不良反应高发率使其在临床实际应用中受到限制。鉴于此，本研究选取临床反映较好的中药口服制剂木丹颗粒联合硫辛酸注射液的治疗方案与临床广泛应用的前列地尔注射液联合硫辛酸注射液、甲钴胺片治疗方案作比较，以DPN住院患者为研究对象，运用药物经济学研究方法，对两种联合治疗方案进行经济学评价，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象选取沈阳市某院内分泌科2016年1月至2017年6月因DPN住院的患者为研究对象，且均符合中华医学会糖尿病学分会2013年《中国Ⅱ型糖尿病防治指南》中的DPN诊断标准[1]。本研究纳入标准为：①确诊为糖尿病；②周围神经病变发生在糖尿病确诊时或之后；③有疼痛、麻木及感觉异常等临床症状同时伴有踝反射检查、针刺痛觉检查、震动觉检查、压力觉检查、温度觉检查5项中1项异常或无临床症状有2项异常者；④年龄≤80岁；⑤血糖水平控制较好（糖化血红蛋白≤9%）。排除标准：①其他原因引起的周围神经病变，例如疾病（颈腰椎病变等）、药物（化疗药物等）；②有心、脑、肝、肾等严重病变者；③无法完成研究者（药物过敏等）。将符合标准的研究对象按就诊时间先后顺序采用分段随机化分组的方法（即每个区段10例，从随机数字表中随机选择一组随机数字，按从小到大的顺序编码，1～5分配到A组，6～10分配到B组）随机分配到A、B两组。

1.2治疗方法在控制饮食、合理运动、常规降糖等治疗基础上，A组患者给予木丹颗粒（口服，7 g/次，3次/d）联合硫辛酸注射液（静脉滴注，0.6 g/次，1次/d）；B组患者给予前列地尔注射液（侧壶滴注，10 μg/次，1次/d）联合硫辛酸注射液（静脉滴注，0.6 g/次，1次/d）、甲钴胺片（口服，0.5 mg/次，3 次/d），两组患者均连续给药 14 d。药品产地、规格及价格等见表1。

1.3样本量的确定药物经济学研究中样本量的大小直接影响到研究结果的可信度和有效性，计算样本量的公式有多种，由于本研究是计数指标，所以可按下列基于疗效的样本下列公式估算计算样本量：

其中，Za：a=0.05，Za=1.644 854；Zβ：β=0.10，

通过以上样本估算公式（1-1），计算得出N=225，即调查病例总数量至少满足225例，同时《中国药物经济学评价指南》[13]中提出每组最小样本量不得低于 100例的建议，故本研究将样本总量设定为230例。

1.4诊疗结果判定标准《中国药物经济学评价指南》建议使用质量调整生命年（quality-adjusted life year, QALY）或伤残调整生命年（disability adjusted life year, DALY）作为健康结果指标[13]，但考虑收集数据成本较高及研究时限性等因素，本研究未能做大样本量搜集，但小样本使用效用指标的解释力度不足，会导致主观因素影响较大，因此本研究选择国内小样本研究使用较多的临床治疗效果作为健康产出。

表1 本研究所用药物及价格

目前，有多种方法用于DPN的诊疗结果评估，例如神经肌电图检查，能排查出无症状或体征的DPN患者，具有客观、敏感、可靠的优点，但由于其耗时、操作成本高及有创性，不适合临床常规应用。音叉振动觉、尼龙丝检查操作简单快速、成本低，但其评估角度单一，且不能反映神经功能的变化趋势，临床评估价值较低[14-15]。临床评分系统如神经症状/神经缺陷评分（neuropathy symptom score/neuropathy defiency score, NSS/NDS）/密歇根神经病变筛查量表（Michigan neuropathy screening instrument,MNSI）、多伦多临床评分系统（Tonto elinical scoring system, TCSS）等既综合了筛查试验的优点，又弥补了神经肌电图检查的不足，因此在DPN的临床评价中得到广泛应用。

现有DPN相关文献评价诊疗结果使用较多的方法集中在神经肌电图检查联合MNSI或TCSS。TCSS与MNSI比较，虽然MNSI操作相对简单，但TCSS的优势在于可对DPN的严重程度进行评估（6～8分为轻度DPN，9～11分为中度DPN，12～19分为重度DPN），而MNSI无法评价DPN严重程度。TCSS是2001年由多伦多大学的糖尿病及神经病学专家经综合评价DPN的特征后得出，由神经症状评分、神经反射评分及感觉功能检查评分三部分组成，总分19分，TCSS≥6分认为存在DPN。Bril和Perkins[16]对TCSS的临床价值进行了相关探讨，其研究共筛选了 478例于神经病变专科就诊的患者，以神经肌电图检查为标准，通过此人群得出TCSS的灵敏性、特异性分别为85.2%、74.3%。Bril的系列研究还显示，TCSS神经病变分级与反映神经病变严重程度的指标如有髓神经纤维密度及排肠神经传导速度的相关性均较好，相关系数分别为0.466、0.302。国内也有大量研究表明TCSS的临床价值，例如侯瑞芳等[17-18]对糖尿病周围神经病变多种筛查方法进行比较，结果表明TCSS评分与临床客观检查符合性最好，诊断效率较高。刘凤等[19]，以神经肌电图检查为参照，对 TCSS在糖尿病周围神经病变中的应用价值进行研究，其诊断正确率、灵敏性、特异性分别为76.6%、77.2%、75.6%。相关学者对神经肌电图和评分系统在DPN临床诊断和治疗效果评估上的重要性进行了评价，例如范冠杰等[20]通过德尔菲法问卷调查法，对涉及5个省、直辖市的28位在内分泌专业工作10年以上的临床专家进行问卷调查，分析结果显示肌电图作为疗效评价的得分均数为 0.15，满分比为14.8，TCSS作为疗效评价的得分均数为0.96，满分比为 96.3（得分均数和满分比越高说明专家对该条目越认同），该研究结果提示，TCSS在用于临床疗效评价方面的专家认同率远高于肌电图。《糖尿病周围神经病变中医防治指南》[21]中也推荐优先选择TCSS作为DPN临床治疗和随访的定量判断依据，未建议肌电图作为常规检查。综上可见，对于评估DPN的诊疗效果，应首选TCSS；同时，考虑药物经济学研究应在正常诊疗状态下进行，而非临床效果研究，应避免非常规检查。本研究对象主要以临床症状或体征为主诉原因入院，通过体征即可诊断，不需要进一步做肌电图检查，住院时间一般为 2周左右，肌电图检查不会有显著改变，鉴于患者意愿、检查的有创性等，本研究选择TCSS作为效果指标。

本研究由 4名内分泌专科医师针对患者的神经症状、神经反射、感觉功能三部分进行总体评分，比较两组方案治疗前后TCSS评分变化。通过尼莫地平法[22]评价疗效，即（治疗前 TCSS评分－治疗后TCSS评分）/（治疗前TCSS评分）×100%，完全缓解：症状、体征基本消失，积分减少≥95%；显效：症状、体征明显缓解，积分减少≥70%；有效：症状、体征缓解，积分减少≥30%；无效：症状、体征没有缓解或达不到以上标准者；总有效率（%）=（完全缓解例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5统计学分析采用描述性统计方法列出A组和B组两组患者治疗前一般资料比较和治疗前后TCSS评分比较，利用统计软件Stata 14.0进行数据处理与分析。两组治疗方案的组间差异采用χ2检验，两组医疗成本组间差异采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床资料比较A组患者中，男 69例，女47例，年龄（64.76±7.22）岁，DPN病程（8.28±2.46）年；B组患者中，男55例，女59例，年龄（65.49±7.28）岁，DPN病程（7.54±3.39）年；两组患者的性别、年龄、病程等一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），同时两组患者的血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）及反映病情程度的 TCSS评分（TCSS0 5分为阴性，6～8分为轻度DPN，9～11分为中度DPN，12～19分为重度DPN）等基线水平差异均无统学意义（P＞0.05），具有可比性（见表2-3）。

表2 两组患者治疗前一般资料比较

表3 两组患者治疗前病情程度TCSS评分比较

2.2疗效比较两组患者同组间治疗前后 TCSS评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者的TCSS评分组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。两组治疗方案的总有效率分别为 74.14%、79.82%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表4 两组患者治疗前后TCSS评分比较(分,±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与A组治疗后比较，bP＞0.05

组别 例数 治疗前 治疗后A 116 7.97±1.64 3.91±1.64a B 114 8.09±1.84 3.79±1.93ab

表5 两组患者临床治疗效果比较

2.3不良反应分析本研究中，A组患者无不良反应发生，B组患者发生7例不良反应，不良反应发生率为6.14%，表现为2例静脉炎、3例静脉注射部位疼痛或发红、1例皮疹、1例头痛，经对症治疗后均痊愈，未出现治疗相关性死亡病例。

2.4成本比较成本包括直接成本（直接医疗成本和直接非医疗成本）、间接成本和隐性成本。由于目前我国对直接非医疗成本的计算及转化缺乏统一规范，难以进行客观评估。同时，考虑本研究入选患者年龄为64～65岁之间，大部分为已退休人员，间接成本所占比例极小可忽略不计。而隐性成本受个体差异的影响极大，难以用货币准确测量，为了保证研究的公平性，故不予考虑[13]。本研究只计算从医院内部核算所得出的直接医疗成本，即总医疗成本=药品费用+处置费用+检查费用+住院费用。根据《国务院办公厅印发关于城市公立医院综合改革试点的指导意见》及《沈阳市城市公立医院医药价格改革实施方案》，本研究的成本核算以医药改革调整后的价格为准，各组成本数据见表6。结果显示，A组的药品费用、处置费用、医疗总成本均显著低于B组（P＜0.05）。

表6 两组治疗方案的住院时间及医疗成本比较(±s)

表6 两组治疗方案的住院时间及医疗成本比较(±s)

注：与A组比较，aP＜0.05

组别 例数 住院时间(d) 药品费用(元) 处置费用(元)A 116 12.12±2.96 2235.22±727.61 567.03±243.99 B 114 13.05±2.29 3402.49±817.07a 743.75±430.21a组别 例数 检查费用(元) 住院费用(元) 总医疗成本(元)A 116 965.2±372.24 617.14±211.21 4387.54±723.00 B 114 1044.29±386.45 642.63±332.14 5854.52±802.88a

2.5药物经济学评价以上研究中，两组患者的治疗效果差异无统计学意义（P＞0.05），由于药物经济学评价中，当不同药物治疗方案的收益相同或相当时，可优先采用最小成本分析法[23]，故本研究采用最小成本分析法进行比较。由于成本数据通常呈偏态分布，因此采用秩和检验。结果显示，A组的药品费用、处置费用、医疗总成本均显著低于B组（P＜0.05）。两组治疗后 TCSS评分及有效率差异均无统计学意义，A、B两组治疗方案的总成本分别为4387.54元、5854.52元，与B组方案比较，A组方案治疗糖尿病周围神经病变成本更低、更经济。

在临床研究中，广泛应用统计学差异来推断临床治疗效果是否有差异。然而越来越多的国内外学者意识到，统计学推断可能会一定程度对效果的评判产生误导作用。例如只要有足够大的样本量，可能会表现出统计学差异[24-25]。为保证本研究的科学严谨，对两组治疗方案进行成本-效果分析，分析结果见表7。A组治疗方案有效率每增加1%，需花费59.18元；B组治疗方案有效率每增加1%，需花费73.34元，B组治疗方案的成本-效果比明显高于A组。两组方案的增量成本效果比远高于两组方案的成本-效果比，即B组治疗方案相对于A组治疗方案每提高1%，需多花费258.27元。由于我国目前暂无明确的成本效果阈值，因此无法根据上述增量成本效果比进行经济性判断。但是总体而言，考虑到两组治疗方案在疗效上没有统计学差异，而A组的成本显著低于B组，故A组的经济性相对优于B组。

表7 两组治疗方案成本-效果分析a

2.6敏感性分析随着医疗卫生体制改革制度的深入推行及人工服务成本的逐步提高，药品费用将进一步降低，而处置费用将提高。且考虑到 B组治疗方案属于两种静脉滴注的药物，所需的医疗服务费相对高于A组。针对这一情况，在不改变其他不确定因素的情况下，将药品费用降低5%，医疗服务费用提升 10%，进行多因素敏感性分析，分析结果见表8。结果显示，A组治疗依然是较经济的方案。

表8 敏感性分析结果

本研究中的成本-效果分析搜集的是患者水平数据，分析结果来自群体的部分样本结果。本文采用Monte Carlo模拟法对A、B两组治疗方案的成本-效果进行概率敏感性分析[26]，以减少抽样误差产生的不确定性。本研究以总有效率为效果指标，总医疗成本为成本指标，假设成本及效果均为三角分布，选用@RISK6软件经过1000次迭代，并将所获得的模拟结果绘制为成本-效果可接受曲线（costeffectiveness acceptability curve, CEAC）[27]。CEAC曲线表明在某一项药物经济学研究中，在给定的单位健康产出意愿支付值的条件下，每个方案最为经济的概率。本研究以总有效率为效果指标，总医疗成本为成本指标进行概率敏感性分析。对于效果和成本指标，均采用有放回的1000次反复抽样，单位效果意愿支付值分析结果如图 1显示，可以看出若患者对单位健康产出的支付意愿在300元以下，A组治疗方案更加经济的概率保持在较高的概率水平（71%～98%），概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致。

3 讨论

本研究结果显示，两组方案治疗效果没有显著性差异；而治疗总成本方面，A组显著低于B组；不良反应方面，A组治疗方案不良反应发生率为0%，低于B组的5.26%。此外，A组在联合用药数量，注射液使用数量方面也均低于 B组，更有助于提高患者的依从性。故对于DPN住院患者，A组方案治疗糖尿病周围神经病变较为经济。

图1 A组治疗方案的成本-效果可接受曲线

在西医思维占主导的现今DPN临床治疗中，木丹颗粒联合 α-硫辛酸这种安全、有效、经济的中西医联合治疗方案给医师制订治疗方案时带来了新的思考方向。木丹颗粒作为目前主要治疗DPN的口服中成药，方中黄芪、延胡索、三七、赤芍、川芎、丹参、红花、苏木、鸡血藤多种成分联合作用，环环相扣，共奏益气活血、通络止痛之效[28]。硫辛酸是一种具有强效抗氧化作用的维生素，它能够螯合金属离子、清除自由基、降低脂质氧化，进而减少神经纤维水肿、坏死促进神经功能恢复，已成为临床治疗DPN的基础用药[4-5]。两药联用，中西医结合，机制互补，作用叠加，使治疗效果倍增。同时，中药价格相对低廉，在药物经济学方面具有显著优势，在不增加患者经济费用的情况下，能很好的发挥治疗作用，值得临床推广应用。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究的研究时限短，由于DPN患者只在住院期间使用注射剂强化治疗，意在短期时间内改善患者症状、提高生活质量，故本研究仅考虑发病期患者住院时两种治疗方案的短期经济性，未考虑出院后两组患者再治疗产生的成本是否会对经济学评价结果产生的影响。其次，研究基于数据可得性仅计算了直接医疗成本，未包括其他成本，因此可能会在一定程度上使医疗总成本降低。但相对本研究所做的短期内评估，直接非医疗成本、间接成本和隐性成本的准确测算应该在长期的经济学评价中更为关键。