几丁质酶样3蛋白1联合估算肾小球滤过率评价粥样硬化性肾动脉狭窄的介入治疗效果

秦春堂

（河南理工大学第一附属医院 焦作市第二人民医院介入中心，河南 焦作 454000）

肾动脉狭窄（renal artery stenosis，RAS）是临床常见疾病，动脉粥样硬化占其病因的70%～90%，主要累及肾动脉开口及近段，呈进行性加重，常引起肾血管性高血压及肾功能损伤。心脏及腹部血管造影筛查提示粥样硬化性肾动脉狭窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）的发生率超过6.3%[1]。叶茂等[2]的研究结果显示，ARAS在冠心病患者中的检出率为12.7%～27.9%，可引起难治性高血压，进而可增加脑卒中、冠心病、缺血性肾病等疾病的发生风险。由于ARAS一般呈慢性进展，易被临床医生忽视，若不及时干预，最终极有可能引发终末期肾病或肾功能衰竭。介入治疗是ARAS最有效的治疗手段，重建肾动脉血运是其主要措施，经皮肾动脉支架置入术（percutaneous renal artery stenting，PRAS）创伤小、安全性高，已成为ARAS介入治疗的首选方法，但目前尚缺乏评估ARAS介入治疗效果的有效方法。近年来，由于多个大型临床随机对照试验结果被公布，导致不少学者对PRAS治疗ARAS的效果及预后提出了质疑[3-4]。因此，本研究通过对比ARAS患者介入治疗前后血压、肾功能，尤其是几丁质酶样3蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）等的变化，评估ARAS介入治疗的疗效及预后。

1 材料和方法

1.1 研究对象

收集河南理工大学第一附属医院2013年1月—2016年8月接受PRAS介入治疗的78例ARAS患者的临床资料，其中男44例、女34例，年龄45～75岁，高血压病程3个月～14年，服用降压药物≤3种，单侧肾动脉狭窄35例，双侧肾动脉狭窄43例，长期吸烟史33例，合并糖尿病者25例，合并冠心病者20例，合并高血脂症者18例。本研究经河南理工大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）年龄40～75岁，至少有2项提示动脉粥样硬化的影像学表现，如肾动脉锥形狭窄或闭塞、偏心性狭窄、不规则斑块、钙化、主要累及肾动脉近段及开口等；（2）符合《动脉粥样硬化性肾动脉狭窄诊治中国专家建议（2010）》[5]中ARAS的相关诊断标准，肾动脉主干或主要分支直径狭窄≥60%；（3）未服用降压药时收缩压≥23.94 kPa（180 mmHg）和/或舒张压≥14.63 kPa （110 mmHg）；（4）均行PRAS介入治疗，具备2014年美国心血管造影和介入学会发布的PRAS专家共识[6]强调的相关手术指征；（5）对本研究目的和意义知情且同意。

1.2.2 排除标准 （1）恶性溃疡、肿瘤、房室传导阻滞及急性脑梗死患者；（2）心、肺、脑、肝、肾功能不全者；（3）陈旧性心肌梗死患者；（4）急性冠状动脉综合征患者；（5）病情不稳定，无法耐受PRAS介入治疗者；（6）临床病历资料不全者。

1.3 治疗方法

所有患者均行PRAS，术前1周开始服用盐酸乐卡地平片控制血压，可根据患者实际血压控制情况加用酒石酸美托洛尔，使用降压药物种类为1～3种，降压目标为＜17.23/10.64 kPa（130/80 mmHg）；采用舒伐他汀调节血脂水平，降脂目标为血清低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＜1.8 mmoL/L；术前1～3 d口服阿司匹林、氯吡格雷进行抗血小板药物治疗。电子计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）显示支架置入后残余狭窄 ＜30%，且无手术相关严重并发症视为PRAS介入手术成功；残余狭窄≥30%或出现严重并发症，如呼吸困难、吻合口狭窄、心功能受损、感染、脑梗死等，均视为PRAS介入手术失败。术后长期（至少3个月）口服阿司匹林（100 mg，1次/d）和氯吡格雷（75 mg，1次/d）。

1.4 观察指标

测量所有患者入院时及治疗后1个月的血压，同时检测尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）、血浆CHI3L1及eGFR。采用波法动态血压监测仪测定患者24 h动态血压，取其24 h平均收缩压和平均舒张压。采集所有对象外周静脉血，并留取随机尿。采用DCA Vantage2000糖化血红蛋白/尿微量蛋白分析仪（德国西门子公司）及配套试剂（免疫比浊法）检测尿微量白蛋白、肌酐，计算ACR。采用酶法检测SCr，试剂盒购自德国西门子公司，检测仪器为HITACHI 7150全自动生化分析仪（日本日立公司）。采用酶联免疫吸附试验检测CHI3L1水平，试剂盒购自美国Quidel公司，检测仪器为Multiskan MK3型酶标仪（芬兰Thermo Labsystem公司）。eGFR计算公式[7]：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×肌酐-1.154×年龄-0.203×1.233（女性×0.742）。

1.5 结果判定及分组

CHI3L1参考区间为＜38 μg/L[8]，eGFR参考区间为≥60 mL/（min·1.73 m2）[9]。根据治疗后1个月CHI3L1、eGFR的检测结果将患者分为3组：A组（20例，CHI3L1、eGFR均异常）、B组（28例，CHI3L1、eGFR任意1项正常）、C组（30例，CHI3L1、eGFR均正常）。

1.6 疗效及预后评估

比较3个组基线资料、随访时间，记录术前、术后1个月血压、尿ACR、SCr水平及肾动脉狭窄程度。对所有患者进行术后随访，随访截止至2017年7月31日，记录3个组术后随访期间肾脏萎缩、心肌梗死等不良事件的发生情况及生存情况。

1.7 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以x ±s表示，组间比较采用方差分析及q检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线评估患者的生存情况。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B、C 3个组基线资料及随访时间的比较

A、B、C 3个组基线资料（性别、年龄、高血压病程、服用降压药物种类、肾动脉狭窄部位、长期吸烟史、合并慢性疾病等）及随访时间差异均无统计学意义（P＞0.05），CHI3L1水平依次降低（P＜0.05）。见表1。

表1 A、B、C 3个组基线资料、随访时间及CHI3L1水平的比较

2.2 A、B、C 3个组术前、术后各项指标的比较

A、B、C 3个组之间术前血压、尿ACR、SCr水平及肾动脉狭窄程度差异均无统计学意义（P＞0.05），A组、B组、C组术后舒张压、收缩压、尿ACR、肾动脉狭窄程度依次降低（P＜0.05）。见表2。

2.3 A、B、C 3个组随访期内不良事件及生存情况的比较

A、B、C 3个组随访期内不良事件发生率分别为23.33%、17.86%、6.67%，术后1年生存率分别为75.00%、92.86%、100.00%，各组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3、图1。

2.4 eGFR单项及与CHI3L1联合评价PRAS介入治疗疗效的比较

78例ARAS患者以CTA显示支架置入后残余狭窄＜30%，且没有严重并发症为介入治疗成功。CHI3L1联合eGFR评价PRAS介入治疗疗效的敏感性、特异性分别为95.65%、55.56%，明显高于eGFR单项评价（敏感性、特异性分别为94.20%、11.11%）。见表4、表5。

表2 A、B、C 3个组术前、术后各项指标的比较

表3 A、B、C 3个组随访期内不良事件发生及生存情况的比较 [例（%）]

图1 A、B、C 3个组的Kaplan-Meier生存曲线

表4 eGFR评价PRAS介入治疗疗效的比较 [例（%）]

表5 eGFR与CHI3L1联合评价PRAS介入治疗疗效的比较 [例（%）]

3 讨论

CHI3L1又称软骨糖蛋白-39、软骨糖蛋白-40、乳腺回归蛋白-39，其有几丁质结合活性，但无几丁质酶活性，可由上皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、脂肪细胞、软骨细胞、肿瘤细胞等一系列细胞分泌，在急、慢性炎症与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重构等疾病过程中起着重要作用，如动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、糖尿病、微血管病变、支气管哮喘、高血压及良、恶性肿瘤等[10]。CHI3L1在中性粒细胞、单核细胞中少量表达，但在巨噬细胞晚期诱导的分化阶段呈现高表达，所以有学者认为CHI3L1是巨噬细胞分化成熟的标志[11]。CHI3L1可能通过如下途径发挥其功能：（1）细胞生长因子样作用。CHI3L1通过对细胞外信号调节酶的磷酸化，促进细胞的有丝分裂，也可以使蛋白激酶B磷酸化，作用于PI3K信号途径从而参与促进细胞的有丝分裂作用[12]。（2）调节细胞外基质的重构。CHI3L1使白细胞介素1（interleukin 1，IL-1）或肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）的反应减弱，进而减轻凋亡信号的转导通路，限制细胞外基质降解、调控细胞外基质的重构。（3）抗凋亡蛋白作用。CHI3L1抗细胞凋亡具体作用机制并不完全清楚，但有可能是通过介导调节细胞外信号调节酶及蛋白激酶B的磷酸化起作用[13]。ARAS一般与慢性炎症密切相关。有研究结果显示，动脉粥样硬化从斑块形成到斑块破裂、脱落，直至血栓形成，各个阶段都有炎症细胞和炎症介质参与，尤其是炎症反应在斑块的不稳定中起重要作用[14]。李祥波等[15]的研究结果显示，CHI3L1在稳定斑块及不稳定斑块中均呈阳性表达，且二者CHI3L1表达差异有统计学意义（P＜0.05），亦证实CHI3L1可能参与了动脉粥样硬化斑块的发生、发展过程，推测其主要与CHI3L1可调节ECM重构有关，即CHI3L1可以减轻外周血白细胞介素-1、肿瘤坏死因子介导的炎症反应，从而减弱凋亡信号介导的转导通路，限制ECM降解，调节ECM重构，促进结缔组织增生，进而导致斑块组织增生、损伤、修复、破裂、血栓形成、钙化、阻塞、再通等交织存在，并与多种循环系统疾病，如ARAS、心肌缺血、高血压、冠心病等并存。BATINIC等[16]的研究结果显示，外周血CHI3L1水平与冠状动脉狭窄病变程度呈正相关（r=0.293，P=0.014），血清CHI3L1可作为冠状动脉病变程度的独立预测因素[17]。CELIK等[18]的研究结果显示，CHI3L1水平与血管管腔狭窄程度呈正相关。YASUDA等[19]的研究结果显示，CHI3L1水平能够进行独立预测冠心病患者全因死亡率或心血管死亡率，并可用于评估疗效。

肾脏对灌注压减少过程中缺氧的组织具有保护作用。对于ARAS患者而言，动脉粥样硬化程度是导致疾病进展的决定性因素之一，加之肾脏长期受高血压、高肾素、高醛固酮的共同危害，导致肾小动脉硬化、狭窄甚至完全闭塞。eGFR作为直观反映肾功能变化的指标已被大多数学者认同，可早期、真实地反映肾功能变化。有研究结果显示，肾动脉狭窄只要达到50%即可影响肾脏灌注压，达到70%时可使肾脏血流量显著减少，造成肾小球滤过功能下降，出现缺血性肾病，最终可能导致肾脏萎缩和肾组织纤维化，而ARAS患者肾动脉狭窄程度与eGFR显著相关[20]。李明浩[21]的研究结果显示，eGFR对ARAS介入治疗后血压改善有预测价值。该研究纳入87例ARAS患者，在PRAS术前2周、术后6个月进行eGFR评估，以15、30 mL/min为临界值将患者分为1、2、3级，通过比较治疗前后eGFR与血压的变化情况，分析其对PRAS疗效的预测作用，结果显示术后eGFR 1级和2级患者的血压改善率显著高于3级患者（P＜0.05）；纳入性别、年龄、肾动脉狭窄程度等因素进行多因素分析，结果显示eGFR分级是影响患者血压改善的唯一因素（比值比为1.623，P＜0.05）[21]。

本研究结果显示，A、B、C 3个组血压、尿ACR、SCr水平及肾动脉狭窄程度差异无统计学意义（P＞0.05），而术后舒张压、收缩压、尿ACR、SCr、肾动脉狭窄程度依次降低（P＜0.05）。表明CHI3L1、eGFR与ARAS患者治疗前后血压、ACR、SCr水平及肾动脉狭窄程度改善效果密切相关，与文献报道[16-17]一致。李学香[22]的研究结果显示，血浆CHI3L1水平可用于评估他汀类药物治疗冠状动脉综合征患者的临床疗效。李彬等[23]通过比较eGFR较基线升高的幅度来辅助评估ARAS患者治疗后血压、血脂和血糖达标及肾动脉狭窄程度的改善情况。另外，贾楠等[24]的研究结果显示，介入治疗前后单侧肾动脉狭窄患者总eGFR无明显变化，但患侧eGFR增高幅度明显较高，且双侧肾动脉狭窄患者的总eGFR明显高于介入前（P＜0.05）；另外，术前分侧eGFR≤25 mL/（min·1.73 m2）的肾脏行介入治疗后其分侧eGFR可获得最大程度的提升，因此eGFR还可用于筛选肾动脉狭窄介入治疗适应证。本研究结果还显示，A、B、C 3个组随访期内不良事件发生率分别为23.33%、17.86%、6.67%，术后1年生存率分别为75.00%、92.86%、100.00%，各组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。以CTA显示支架置入后残余狭窄＜30%，且无严重并发症为PRAS介入治疗成功，CHI3L1联合eGFR评价介入治疗效果的敏感性、特异性为95.65%、55.56%，明显高于eGFR单项评价（敏感性、特异性分别为94.20%、11.11%）。由此表明，CHI3L1联合eGFR对ARAS介入治疗疗效及预后评估均有重要价值。由于目前对CHI3L1在ARAS中的应用研究较少，本研究例数亦有限，其与eGFR联合评价ARAS介入治疗的临床效果仍需进一步论证。