关节镜清理术联合艾瑞昔布对膝骨性关节炎的疗效及对MMP-2、MMP-13水平的影响

柏小金，何颖异，王知，郑强，王昭，张雁，杨灿，刘福英

（贵州省遵义市第一人民医院 1.骨科一病区，2.检验科，3.神经内科，贵州 遵义 563000）

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis, KOA）是临床常见的关节退行性病变，其发病率与年龄有关，以关节软骨的退行性变、完整性破坏及骨质增生等为主要病理改变。我国已步入老龄化社会，KOA成为严重影响中老年人身心健康和生活质量的疾病，给社会医疗资源带来沉重的负担[1]。关节镜下有限清理术是治疗该病的常用方法。有研究证实，关节软骨细胞外基质的均衡性是维持关节软骨结构和功能完整性的前提。基质金属蛋白酶（matrix metallop roteinase, MMPS）参与关节软骨的破坏过程，其中基质金属蛋白酶2（matrix metallop roteinase-2, MMP-2）、基质金属蛋白酶13（matrix metallop roteinase-13, MMP-13）是参与关节软骨基质降解重要的酶[2]。本研究分析关节镜清理治疗KOA术后联合艾瑞昔布的疗效及对MMP-2、MMP-13水平影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年12月-2016年12月遵义市第一人民医院收治的65例KOA患者，根据术后用药的不同将其分为对照组和观察组。对照组：男性18例，女性13例；年龄44～65岁，平均（56.36±8.54）岁；平均病程（12.43±2.09）个月；发病部位：右膝12例，左膝14例，双膝5例。观察组：男性19例，女性15例；年龄45～66岁，平均（56.72±8.62）岁；平均病程（12.40±2.12）个月；发病部位：右膝13例，左膝14例，双膝7例。纳入标准：①所有患者均符合2007年中华医学会骨科学分会制定的KOA分类诊断标准[3]；②均经X射线检查、物理检查及病史确诊为膝骨性关节炎；③根据Kellgren-Lawrence分级[4]系统分级为Ⅰ～Ⅲ级；④临床表现为膝关节积液、关节活动受限及关节畸形等。排除标准：①膝关节结核、因其他风湿免疫性疾病导致关节炎；②合并严重肾、肝、心脑血管疾病及消化道溃疡；③膝关节有外伤史；④关节镜手术禁忌证；⑤过敏体质。所有患者自愿并签署知情同意书。两组病程、发病部位等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均采用关节镜下有限清理术治疗，行硬脊膜外阻滞麻醉。患者取仰卧位，膝关节屈曲90°，经髌骨下内外侧置入关节镜、灌注吸引系统。常规探查髌上囊、髌股关节、内侧沟、内侧胫股间隙、髁间窝、外侧胫股间隙、半月板及脂肪垫等。关节镜下磨削游离的软骨面，切除突入软骨关节面中的滑膜，以保证滑膜周围光滑。部分切除受损的半月板。术后加压包扎患膝关节，抬高患肢、冷敷膝关节周围，并指导患者进行康复训练。观察组术后服用艾瑞昔布治疗，0.1 g/次，2次/d，连续用药8周；对照组在术后服用安慰剂治疗，安慰剂外形、用药量及疗程同观察组，安慰剂由该院制剂室制作。

1.3 检测方法

1.3.1 关节液 分别于治疗前、治疗8周后抽取关节液，2 500 r/min离心10 min，取上清液于-80℃冰箱冷冻保存，统一检测MMP-2、MMP-13及基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）水平。检测方法为酶联免疫吸附法，检测仪器为美国Bio-bad公司全自动酶标仪，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，严格按照说明书完成操作。

1.3.2 空腹静脉血 分别于治疗前、治疗8周后清晨抽取患者空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min，取上层血清于-80℃冰箱冷冻保存，统一检测血清中一氧化氮（NO）、白细胞介素1β（IL-1β）及白细胞介素1（IL-1）水平。检测方法为酶联免疫吸附法，检测仪器为美国Bio-bad公司全自动酶标仪，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，严格按照说明书完成操作。

1.4 观察指标

观察两组治疗前后关节功能改善情况、生活质量评分情况、关节液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平和血清NO、IL-1β及IL-1水平变化情况。采用WOMAC评分量表对关节功能评分进行评分（包括疼痛评分、日常活动评分、关节僵硬评分及综合评分），分数越高表明关节功能越差。生活质量评分标准：总分范围0～100分，分数越高，生活质量越高。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用两独立样本t检验，组内比较用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗6个月后关节功能改善情况比较

两组治疗后各指标评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后各指标评分均较治疗前下降，观察组治疗后各指标评分均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后关节液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平比较

两组治疗后关节液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后关节液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平均较治疗前下降。观察组治疗后关节液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表1 两组治疗6个月关节功能改善情况比较 （±s）

表1 两组治疗6个月关节功能改善情况比较 （±s）

注：†与组内比较，P ＜0.05

疼痛评分 日常活动评分 关节僵硬评分 综合评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n =31） 15.36±2.54 11.02±1.68† 58.51±5.21 35.69±3.22† 7.86±0.75 5.12±0.63† 87.96±2.54 35.95±3.22†观察组（n =34） 15.40±2.51 6.71±1.02† 58.60±5.14 22.58±2.98† 7.88±0.73 3.41±0.40† 88.01±2.60 25.49±2.98†t值 0.064 12.628 0.070 17.048 0.109 13.183 0.078 13.602 P值 0.949 0.000 0.944 0.000 0.914 0.000 0.938 0.000组别

表2 两组治疗前后关节液MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平比较 （μg/L，±s）

表2 两组治疗前后关节液MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平比较 （μg/L，±s）

注：†与组内比较，P＜0.05

MMP-2 MMP-13 TIMP-1治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n =31） 283.69±8.57 210.36±6.38† 1 175.21±86.91 554.36±52.01† 486.98±38.26 367.01±29.36†观察组（n =34） 285.22±8.62 170.25±6.59† 1 170.25±89.61 310.25±46.57† 487.21±37.96 287.55±25.33†t值 -0.717 24.884 0.226 19.965 -0.024 11.710 P值 0.476 0.000 0.822 0.000 0.981 0.000组别

2.3 两组治疗前后血清NO、IL-1β及IL-1水平比较

两组治疗前后血清NO、IL-1β及IL-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后血清NO和IL-1水平均较治疗前下降，而IL-1β水平较治疗前上升（P＜0.05）。观察组治疗后血清NO和IL-1水平均低于对照组，而IL-1β水平高于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组治疗6个月生活质量评分比较

两组治疗6个月生活质量评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后生活质量评分较治疗前改善。观察组治疗后生活质量评分优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表3 两组治疗前后血清NO、IL-1β及IL-1水平比较 （±s）

表3 两组治疗前后血清NO、IL-1β及IL-1水平比较 （±s）

注：†与组内比较，P ＜0.05

NO/（µmol/L） IL-1β/（ng/L） IL-1/（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n =31） 129.68±18.20 98.69±16.33† 16.36±3.57 20.58±3.22† 167.59±34.26 102.03±28.66†观察组（n =34） 130.11±17.96 82.59±15.95† 16.40±3.58 24.09±3.24† 168.20±35.22 89.69±26.99†t值 -0.096 4.109 -0.045 4.375 -0.071 1.788 P值 0.924 0.000 0.964 0.000 0.944 0.039组别

表4 两组治疗6个月生活质量评分比较 （±s）

表4 两组治疗6个月生活质量评分比较 （±s）

注：†与组内比较，P ＜0.05

生活质量评分治疗前 治疗后对照组（n =31） 50.25±7.98 74.98±7.22†观察组（n =34） 51.30±8.01 81.25±7.30†t值 0.529 3.477 P值 0.599 0.000组别

2.5 两组不良反应情况

对照组出现腹痛、恶心各1例，观察组出现恶心1例。所有患者均未发现食欲减退、肝功能异常及其他不良反应情况。

3 讨论

KOA是一种退行性骨关节病变，随着年龄的增长，其发病率逐渐增加。KOA患者临床表现为膝关节疼痛、肿胀及活动受限，对患者的日常生活和工作产生不利影响，需要接受积极的治疗以缓解疼痛，改善活动能力[5]。关节镜下清理术是保守治疗无效的KOA患者首选治疗方案，可有效清除关节内的病变组织，减轻股骨-胫骨、髌骨-股骨关节面的异常压力，恢复关节面平整，进而抑制炎症介质释放。其具有手术创伤小、恢复快的优点，对延缓KOA进展具有重要的意义[6]。但关节镜下清理术不能彻底清除病灶，也不能完全恢复关节结构和功能。手术创伤导致的软骨创面、滑膜渗血会导致大量炎症因子释放，使关节周围软组织水肿[7]。因此，关节镜清理术后需要配合抗炎药物治疗[8]。

艾瑞昔布是一种非甾体消炎镇痛药物，用于缓解骨关节炎的疼痛症状效果较好，是一种理想的COX-2选择性抑制剂。环氧化酶是与前列腺素合成相关的酶，对前列腺素合成具有关键作用[9]。既往的临床研究多集中于对骨关节炎的保守治疗，而本研究创新性地将其与手术相结合，应用于关节炎的治疗中。本研究中术后采用艾瑞昔布辅助治疗者治疗后疼痛评分、日常活动评分、关节僵硬评分及综合评分均低于服用安慰剂者。该结果提示，艾瑞昔布对外周前列腺素合成酶的活性产生抑制作用，患者治疗后疼痛症状得到较好的缓解，日常生活活动能力、关节活动能力及生活质量均得到较大的改善。

随着近年来对KOA病因、发病机制的研究不断深入，人们逐渐认识到KOA患者的骨关节退变是由蛋白降解酶引发的软骨组织降解所致，其中MMPS在病程进展中的作用尤其重要[10]。软骨组织受到刺激后分泌无活性MMP前体，在特定条件下被激活为有活性的MMPS，参与软骨细胞外基质的降解过程[11]。在KOA病变的初始阶段，关节液中多种与炎症相关的细胞因子高表达，通过检测关节液中MMPS的表达水平可间接判断软骨组织的病变程度[12]。TIMP是抑制MMPS的酶分子，与MMPS相互制约，共同达到平衡关节内环境的目的[13]。当上述平衡被打破后，MMPS水平升高而降解软骨组织。本研究中艾瑞昔布对蛋白降解酶的合成产生抑制作用，患者治疗后关节液中MMPS、TIMP的表达水平下降幅度更大，提示软骨组织的病变改善程度更好。

KOA患者机体处于微炎症状态，细胞因子在KOA的发病中发挥着多方面的作用，可改变软骨细胞的正常结构和功能、降解软骨细胞基质、促进软骨细胞凋亡、影响骨代谢及参与滑膜炎性病变等[14]。IL-1是分解性细胞因子，而IL-1β是合成性细胞因子，可拮抗IL-1的作用，刺激软骨细胞合成胶原，进而参与软骨细胞的增殖、分化[15]。艾瑞昔布有助于抑制炎症因子的合成和释放，更好地降低KOA患者机体炎症反应程度。NO是在炎症细胞、TNF-α、IL-1及内毒素等刺激下由血管内皮细胞合成的效应分子，已有临床研究多集中于NO与血管性疾病之间的相关性方面，而关于NO与骨性关节炎的相关研究较少。本研究创新性地探讨NO与骨性关节炎的相关性发现，艾瑞昔布引起NO水平下降后血管通透性得到改善，使患者术后关节部位的炎性渗出减少，关节疼痛、肿胀症状得到更好的控制。

综上所述，关节镜清理术后联合艾瑞昔布治疗KOA可有效改善患者关节功能，降低患者关节液中MMP-2、MMP-13水平，提高患者生活质量。