非诺贝特联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效分析

张云娜，付冬霞，郭宁宁，赵乃蕊，许金秀，王光亚

（河北省沧州市中心医院 内分泌二科，河北 沧州 061001）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一种内分泌代谢性疾病，可引起多种典型症状、对患者生活质量造成影响[1]。其发病机制尚未完全明确，可能与多种细胞因子有关。其中Nesfatin-1能起到降糖、摄食等作用，同时视黄醇结合蛋白4（retinol binding protein-4, RBP4）及脂联素（adiponectin, APN）等炎症因子能调节胰岛素抵抗，通过测定其水平变化可辅助疗效的判断[2]。血糖控制是其重要手段，二甲双胍能加强组织胰岛素的利用率。相关研究证实，血糖控制基础上加以调脂药物能提高临床效果。非诺贝特是常用血脂调节剂，临床鲜有关于两者联合治疗的报道[3]。本研究旨在观察非诺贝特联合二甲双胍治疗T2DM患者Nesfatin-1、RBP4及APN水平变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性、对照性及单盲研究，选取2014年6月-2016年6月沧州市中心医院治疗的112例T2DM患者。纳入标准：纳入符合《中国T2DM防治指南》中关于T2DM诊断标准[4]：①伴体重降低、多尿及多食等典型症状；②餐后2 h血糖（2 h PG）≥11.1 mmo/L或空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）7%～10%；③无糖尿病肾病等严重合并症；④重要脏器功能无不全；⑤非过敏性体质；⑥年龄34～67岁，病程2～4年，体重指数（BMI）20～23 kg/m2；⑦非哺乳或者妊娠阶段。排除标准：①继发性糖尿病；②合并血液、免疫系统疾病；③急性感染、创伤；④半年内伴严重手术及创伤史。本研究通过医院伦理会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 药品与仪器

1.2.1 药品 非诺贝特（规格：0.1 g/片，国药准字：H13022766，批号：140511，湖南康普药业股份有限公司），二甲双胍（规格：0.5 g/片，国药准字：H20060942，批号：140421，中美上海施贵宝制药有限公司），Nesfatin-1试剂盒（上海盖宁生物科技有限公司），RBP4试剂盒（北京冬歌博业生物科技有限公司），APN试剂盒（深圳市赛尔生物技术有限公司）。

1.2.2 仪器 GFX105血清管型分离机（辽阳友联制药机械有限公司），YZK2全自动生化分析仪（南京颐兰贝生物科技有限责任公司）。

1.3 分组与治疗方法

112例T2DM患者按随机数字表法将其分为对照组与研究组，每组各56例。对照组接受二甲双胍治疗，口服0.5 g二甲双胍，2次/d；研究组基于对照组结合非诺贝特治疗，口服0.2 g非诺贝特，1次/d。两组均持续用药3个月，用药期间均实施健康教育，并配合适量运动，严格控制饮食。用药结束时评估疗效，并观察用药期间的不良反应情况。

1.4 疗效评价与观察指标

临床疗效按中国T2DM防治指南[4]进行，其分为显效、好转及无效3个级别。显效：症状基本缓解，FPG≤7.2 mmol/L、2 h PG≤8.3 mmol/L；好转：症状减轻，FPG≤8.3 mmol/L、2 h PG≤10 mmol/L；无效：症状未见缓解、血糖水平无改善即无效。总有效率=显效率+好转率[5]。

1.5 指标测定

用药前及结束时采集2 ml晨起静脉血和饭后2 h静脉血，将其进行常规分离后保留。Nesfatin-1、RBP4及APN采用酶联免疫吸附法测定，血糖指标采用葡萄糖氧化酶法进行。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPPS 18.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用配对t检验，计数资料以率（%）表示，比较行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较 （n =56）

2.2 两组疗效比较

两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗总有效率高于对照组。见表2。

2.3 两组治疗前后血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平比较

两组治疗前血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后Nesfatin-1、RBP4及APN水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组血清Nesfatin-1及APN水平高于对照组，而血清RBP4水平低于对照组。见表3。

2.4 两组治疗前后HbA1c、2 h PG及FBG比较

两组治疗前HbA1c、2 h PG及FBG比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后HbA1c、2 h PG及FBG比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组HbA1c、2 h PG及FBG均有下降，研究组HbA1c、2 h PG及FBG低于对照组。见表4。

表2 两组疗效比较 [n =56，例（%）]

2.5 两组不良反应情况比较

对照组用药期间胃肠道反应2例，神经系统症状1例；研究组用药期间胃肠道反应2例，神经系统症状2例，腹胀1例。两组不良反应情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组治疗前后血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平比较 （n =56，±s）

表3 两组治疗前后血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平比较 （n =56，±s）

Nesfatin-1/（μg/L） RBP4/（mg/L） APN/（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 0.62±0.07 0.70±0.09 30.56±3.38 27.90±3.46 3.58±0.44 6.01±0.78研究组 0.61±0.05 0.92±0.12 30.12±3.69 24.25±2.92 3.61±0.34 6.87±0.67 t值 0.87 10.976 0.658 6.033 0.404 6.259 P值 0.386 0.000 0.512 0.000 0.687 0.000组别

表4 两组治疗前后HbA1c、2 h PG及FBG比较 （n =56，±s）

表4 两组治疗前后HbA1c、2 h PG及FBG比较 （n =56，±s）

HbA1c/%治疗前 治疗后组别2 h PG/（mmol/L） FBG/（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 8.35±0.97 6.82±0.67 14.08±1.81 10.34±1.16 9.50±1.00 6.88±0.97研究组 8.32±0.88 5.98±0.82 13.79±1.91 8.25±0.84 9.43±1.05 6.09±0.80 t值 0.171 5.936 0.825 10.920 0.361 4.702 P值 0.846 0.000 0.411 0.000 0.719 0.000

3 讨论

T2DM是糖尿病的主要类型。近年来研究表明，约有50%的T2DM患者于55岁后发病，目前我国糖尿病的发病率逐渐上升[5]。胰岛素增敏剂是治疗关键，胰岛素抵抗可使葡萄糖的利用率降低，引起机体产生代偿性胰岛素，达到控制血糖的目的[6]。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，能提高其对葡萄糖的利用，使胰岛素抵抗状态得到缓解[7]。但其对肾脏等有一定影响，会降低患者临床效果。研究发现，T2DM患者治疗期间辅以血脂调节药可提高疗效。非诺贝特属调脂药物，能经氧化途径从而对脂肪酸的摄入与分解产生影响，并可降低脂肪组织敏感性，使胰岛素的敏感性增强，提高血糖控制效果[8]。本研究显示，联合非诺贝特总有效率高于二甲双胍，说明两者联合治疗有利于疗效的提高。

动物研究实验显示，大鼠体内注射适量Nesfatin-1能降低食欲，使其BMI下降，且可降低血糖，推测其与机体糖脂代谢及胰岛素抵抗有良好的相关性[9]。RBP4多于脂肪及肝脏分泌，可使肝脏及骨骼肌对葡萄糖的利用受到影响。APN能诱导蛋白激酶的激活，参与血糖调节。本研究显示，两组治疗后血清Nesfatin-1、APN水平均有上升，RBP-4相应降低，且联合非诺贝特变化更为明显，进一步说明两者联合治疗有效控制相关细胞因子水平，从而改善血糖，提高临床效果。且不良反应较少，提示其安全性高。

综上所述，非诺贝特联合二甲双胍对T2DM的治疗效果肯定，更有利于改善血糖，其机制可能与有效控制血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平有关。