肿瘤病毒摭谈

许艳冰 谭秀萍 胡 薇

(福建师范大学生命科学学院 福州 350108)

1 肿瘤病毒的发现

1911年，Rous发现第一个肿瘤病毒——禽肉瘤病毒，并通过实验证明鸡肉瘤的无细胞滤液可感染健康鸡，该成果开创了病毒致癌机制的研究新领域。1965年，Epstein和Barr在伯基特淋巴瘤细胞培养液中发现首个人类肿瘤病毒，即EB病毒。

肿瘤包括良性和恶性肿瘤，而癌症泛指恶性肿瘤。肿瘤的发生是遗传因素和致癌因子相互作用的结果，致癌因子包括物理、化学和生物致癌因子(主要是指肿瘤病毒)。据国际癌症研究中心估计，全世界约20%的人类肿瘤是由病毒所诱发[1]。

2 肿瘤病毒的种类及致癌机理

凡是能致肿瘤的病毒统称肿瘤病毒，按其核酸的不同分为致瘤性RNA病毒和致瘤性DNA病毒[2]。

2.1 致瘤性RNA病毒 RNA病毒的逆转录病毒科分为肿瘤病毒亚科、泡沫病毒亚科和慢病毒亚科。由于肿瘤病毒亚科具有致癌作用，又称为致瘤性RNA病毒。致瘤性RNA病毒按基因结构和致癌机理的差异分为：①转导性逆转录病毒：含病毒癌基因，可转导入宿主细胞；②顺式激活逆转录病毒：无病毒癌基因，但其插入细胞基因可激活邻近细胞癌基因；③反式激活逆转录病毒：无病毒癌基因，但病毒基因编码产物可激活病毒基因或细胞基因从而致癌。

已被充分证明与人类肿瘤相关的致瘤性RNA病毒有：①人T细胞白血病毒1型(HTLV-Ⅰ)：属于反式激活逆转录病毒，可诱发白血病(又名T细胞淋巴瘤)，其致癌作用被认为与病毒编码蛋白Tax相关；②丙型肝炎病毒(HCV)：能诱发肝癌，其致癌原因与病毒蛋白引发的宿主反应有关。

2.2 致瘤性DNA病毒 与人类肿瘤发生有关的致瘤性DNA病毒包括乳多空病毒科(含乳头瘤病毒属和多瘤病毒属)、嗜肝DNA病毒科、疱疹病毒科(含α、β和γ亚科)、腺病毒科和痘病毒科。致瘤性DNA病毒的致癌机理主要有：①病毒癌基因编码产物直接致癌；②病毒癌基因编码产物间接致癌，部分病毒的编码产物与抑制生长、促进分化的细胞蛋白结合，使细胞蛋白失活而导致细胞癌变，如乳头瘤病毒；③病毒癌基因编码产物激活病毒基因或细胞基因致癌，如乙型肝炎病毒。

目前已知有5种致瘤性DNA病毒可诱发人类肿瘤[3]：①人乳头瘤病毒(HPV)：属乳多空病毒科乳头瘤病毒。2008年诺贝尔生理学与医学奖获奖者H. zur Hausen揭示人乳头瘤病毒感染是引起宫颈癌最重要的病因。HPV的致癌机理是病毒E6、E7基因编码的蛋白与抑癌基因产物p53和pRb结合使之失活，导致细胞癌化。②乙型肝炎病毒(HBV)：属嗜肝DNA病毒科，其病毒基因编码的X蛋白不但能激活增殖及炎症相关信号通路，还与转录因子相互作用，扰乱了宿主免疫系统从而致癌。③EB病毒(EBV)：属疱疹病毒γ亚科，与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤和甲状腺癌的发生相关。④人类疱疹病毒8型(HHV-8)：属疱疹病毒γ亚科，HHV-8感染是卡波肉瘤发生的重要因素。⑤Merkel细胞多瘤病毒(MCV)：属多瘤病毒，与原发性皮肤神经内分泌癌的发生联系密切。

3 肿瘤预防性疫苗

与传统的放化疗、手术切除等手段相较而言，肿瘤疫苗具有耐受性低、特异性强和抗瘤谱广的优点。肿瘤疫苗是通过激发机体免疫应答反应以预防、清除或控制肿瘤生长的生物制品[4]。按照肿瘤疫苗的用途将其分为两类：①预防性肿瘤疫苗：其着眼于降低或消除肿瘤发生的概率。目前成熟的预防性疫苗主要是抗致癌病原体疫苗，如人乳头瘤病毒(HPV)疫苗和乙肝疫苗。②治疗性肿瘤疫苗：适用于手术切除或放化疗后的辅助治疗。

3.1 HPV疫苗 HPV疫苗是目前预防宫颈癌最有效的方式。HPV疫苗主要利用HPV病毒内部蛋白质组装成的病毒样颗粒，诱发机体产生免疫反应以起到免疫防御作用。目前上市的HPV疫苗按其所针对的病毒亚型种类数划分为2价(抗HPV16/18)、4价(抗HPV6/11/16/18)和9价疫苗(抗HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)，采用3剂免疫接种程序，推荐的接种年龄为9～26岁。2016年7月，2价疫苗(希瑞适)获得中国国家食品药品监督管理总局的上市许可，成为中国内地首个获批的HPV疫苗，该疫苗对宫颈癌的总保护率约为70%。

3.2 乙肝疫苗 乙肝疫苗接种是预防乙型肝炎病毒感染的重要措施。该疫苗的主要成分是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，因此疫苗免疫应答过程与机体对HBsAg免疫过程类似。乙肝疫苗按0、1、6个月接种3针，新生儿宜在出生后24h内接种。成人转氨酶水平正常且乙肝三系统(乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗体和核心抗体)检验结果均为阴性，方可接种疫苗。

(基金项目：福建师范大学“生物科学探究技能案例库”建设项目，No.0202125；*通信作者)