食道癌相关基因研究进展

官璇++吴谨

摘 要：食管癌的发生和发展受多种因素的影响，其中基因功能的变化可能是重要原因之一。该文综述了与食管癌早期诊断、预后、治疗及预防有关的多种癌基因和抑癌基因，以利于读者更好的理解食管癌的遗传学基础。

关键词：食管癌 癌基因 抑癌基因

中图分类号：R34 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2014）10（a）-0020-03

Research on the Changes of Genes in Esophageal cancer

GUAN Xuan WU Jin

（1.School of Basic Medical Sciences， Chengdu Medical College， Sichuan Chengdu ，610500， China；2. Preclinical and Forensic Medicine， Sichuan University， Sichuan Chengdu，610041，China）

Department of Forensic Biology， Sichuan University， Chengdu 610041， China Abstract The onset and development of esophageal cancer is affected by multiple factors. Functional variations of genes may be one of the most important factors. To help the readers understand the importance of oncogenes and cancer suppressor genes in the diagnosis， treatment， prognosis and prevention of esophageal cancer， this review introduces current state of knowledge about the association between genes and esophageal cancer， and the underlying mechanisms.

Key words：esophageal cancer oncogene cancer suppressor gene

食道癌是常见的消化道恶性肿瘤，死亡率居各种癌症的第6位[1]。主要有鳞癌和腺癌两种形式。食道癌的发生发展是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的过程[2，3]。目前研究认为，在细胞癌变过程中，癌基因的激活和抑癌基因的失活可能是细胞癌变的分子基础，细胞凋亡相关基因和肿瘤转移抑制基因异常等也与之有关[4]。因此，加强对食道癌特异的分子遗传学学变化的研究，不仅有助于阐明其发生、发展的机制，而且对临床治疗也有一定的指导作用。

癌基因（oncogene）是人类或其他动物细胞（以及致癌病毒）固有的一类基因，又称转化基因，它们一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。抑癌基因（cancer suppressor genes）是指产生直接或间接抑制细胞增殖、癌变的肿瘤抑制基因，其在肿瘤的发生、治疗与预后中发挥着重要作用。

癌基因和抑癌基因的研究对于食道癌的早期诊断、判断预后、治疗及预防等方面都有重要的意义，将会为食道癌的诊断与治疗提供科学的分子基础和理论依据。

1 癌基因

1.1 myc基因

myc族基因是核蛋白基因家族，为细胞内的原癌基因，基因定位于8q23，主要包括C-myc，L-myc，N-myc。较多的研究证实其表达与细胞增生、肿瘤发生、发展密切相关。Sarbia等[5]通过对食道癌发生不同阶段的C-myc表达情况进行检测，发现在重度不典型增生上皮和腺癌标本才有C-myc基因扩增现象，从而认为C-myc基因扩增在食管腺癌的发生、发展过程中是一个晚期事件。国内杨立峰[6]等研究发现，myc基因扩增率高的食道癌患者其淋巴结转移率及外侵性显著高于对照组，以此可以推测，myc基因过度表达的食道癌细胞预示高度恶性、侵袭、转移率高，治疗预后差。

1.2 C-erbB-2基因

C-erbB-2基因定位于17q21，最早在乙基亚硝基脲引起的大鼠神经母细胞癌株中发现，可以编码184kU的具有酪氨酸酶活性的跨膜糖蛋白，后续研究认为其在细胞增殖和分化调控中起重要作用。Lam等[7]研究癌旁不典型增生组织及Barrett粘膜中发现C-erbB-2的基因扩增和过表达，认为这一现象可能是部分食道癌发生中的早期事件，也有研究表明其在食道癌的淋巴结转移过程中发挥作用，提示C-erbB-2蛋白表达阳性者较阴性者更容易发生淋巴结转移[8]，导致预后不佳。

1.3 CyclinD基因

CyclinD基因，又称为prad1基因，位于11q13号染色体上，目前研究认为其是一种细胞周期相关癌基因。CyclinD基因可编码CyclinD1蛋白，后者是细胞周期结构成分，G1～S转换的关键周期蛋白。在食管鳞癌中常发现CyclinD1基因扩增或过表达，并与淋巴结转移、肿瘤分期和生存率下降等相关。Roncalli[9]等研究发现，食道癌组织中存在CyclinD基因的扩增和过度表达，正常食管上皮和胃粘膜组织则无基因扩增和过度表达现象。CyclinD基因与抑癌基因Rb及p16关系密切，有研究认为cyclinD和p16在调节细胞周期活动中构成反馈调节通路[10]，并产生相互拮抗作用，两者任一发生突变或过表达等异常均可引起调节通路障碍而表现为细胞增殖失控，细胞过度增殖并导致癌症的发生。

1.4 MTA1基因

MTA1是新近发现的一个肿瘤浸润转移侯选基因，位于人染色体14q32.3，基因全长为2.2kb，编码一个含703个氨基酸残基的蛋白质mtal，分子量为79.4 kD，属于核小体重构和脱乙酰基复合物（NuRD）的组成成员之一，它通过促进组蛋白脱乙酰基，影响基因的转录和复制，参与信号传导和基因表达调节，与多种肿瘤组织，尤其是上皮源性恶性肿瘤组织的侵袭转移能力密切相关[11]。Toh等[12]对47例食管鳞癌标本进行研究发现，47例样本中有16例发生MTA1基因高表达，且与食道癌发生血管浸润和淋巴结转移呈正相关。王俊平等[13]研究亦发现人食管鳞癌组织MTA1蛋白表达明显升高，MTA1与食道癌的发生发展及浸润转移有关。

1.5 MET基因

MET基因定位于7q31区，其编码产物为一种190 000的酪氨酸激酶受体，是一种肿瘤转化基因。作用机制可能为其编码受体通过与肝细胞因子相结合，进而使酪氨酸激酶磷酸化，启动细胞的有丝分裂，并促进细胞变形和向腺上皮的形态分化。Hu等通过对61例食管鳞状细胞癌样本的研究发现，发现MET的表达率高达91.8%，且与食管鳞癌的分化程度明显相关。秦艳茹等[14]研究发现，MET在食道癌组织中的阳性率高于癌旁正常组织，食道癌转移淋巴结组织中MET的阳性率高于癌组织，提示MET可能与食道癌不良预后和淋巴结转移有关。

2 抑癌基因

2.1 DPC4

DPC4基因是重要的抑癌基因，定位于染色体18q21.1。其编码蛋白Smad 4是转化生长因子（transforming growth factor，TGF）超家族受体的直接底物。在TGF-β信号转导途径中，DPC4与不同的Smad蛋白相互作用是信号转导的中心环节。肿瘤DPC4基因失活，会导致Smad-TGF-β信号转导途径的破坏，从而失去对肿瘤细胞增殖的抑制作用[15]，因此DPC4也可被认为是一种肿瘤抑制剂[16]。

有研究应用免疫组织化学SP法检测了174例食道癌组织和30例癌旁正常食管黏膜的DPC4基因的蛋白表达，研究显示DPC4在癌旁正常食管黏膜和食道癌中的阳性表达率分别为80%、40.8%，二者差异有统计学意义，说明DPC4的低表达与食道癌的发生有一定的关系。研究表明，DPC4的表达缺失与组织分化有关，分化越差的恶性肿瘤，DPC4的缺失率越高[17]。

2.2 PTEN

PTEN又称MMAC1或TEP1，是Li等[18]从原发性乳腺癌、前列腺癌以及胶质母细胞瘤细胞株克隆得到的，定位于人染色体10q23.3，是一种具有双特异性磷酸酶活性的新型抑癌基因，也是目前惟一具有磷酸酶活性的抑癌基因，该基因可通过对PIP3脱磷酸，抑制PIP3/PKB生存信号在细胞内的转导，诱导细胞停滞在G1期或促使细胞凋亡[19]，在肿瘤细胞浸润、肿瘤转移中起到一定作用[20]。而至今在食道癌研究表明，PTEN基因突变在食道癌组织中的发生频率较低，而仅表现为蛋白表达普遍下降[21]。PTEN蛋白在正常食管鳞状上皮和癌组织都主要表达于细胞浆内，胞核内也可见，呈棕黄色颗粒[20]。李劲松等研究显示[22]， PTEN在食管鳞癌中的表达率明显低于癌旁正常食管黏膜组织，差异有统计学意义。Tachibana等[23] 研究发现PTEN的表达随着肿瘤的恶性程度升高有下调的趋势。蒋虹等[24]研究发现，食道癌组织中PTEN表达水平明显低于癌旁组织，呈负相关关系，且随着食道癌的进展，其表达呈逐渐下降趋势[25]。

2.3 DMBT1

DMBT1基因位于人类染色体10q26.13，因在髓母细胞瘤和胶质细胞瘤中广泛缺失而得名，该基因表达产物可促进细胞的分化，发挥其抑制肿瘤发生和转移的作用。研究表明，该基因表达下调、缺失、突变失活与多种肿瘤，特别是与上皮细胞肿瘤的发生发展、淋巴结转移、肿瘤浸润深度存在一定相关性。张光斌[26]等研究发现DMBT1在体外的过表达会抑制食道癌细胞的侵袭，但具体机制目前还不能阐述清楚。王越英等[27]研究报道，在食道癌组织中，DMBT1mRNA阳性表达缺失率存在明显增高，且其缺失率于淋巴结转移和肿瘤外侵严重程度明显相关。

2.4 nm23

nm23由Steeg等在1988年从K-1753鼠黑色素瘤细胞株分离出来，是肿瘤转移抑制基因。该基因在人类定位于染色体17q21-22，全长8.5 kb。陈艳[28]等对哈萨克族食道癌样本的研究中发现，nm23-H1低表达与肿瘤浸润转移高度相关，其可能机制为nm23-H1低表达导致食道癌细胞转移表型，并改变了其生物学行为，进而与肿瘤的浸润及淋巴转移有关。

3 结语

总之，食道癌变是一个多阶段进行性演变过程，其病因学研究涉及遗传和环境多个方面。在其遗传病因学研究方面，众多的研究涉及到多种相关或独立的基因或分子改变，并认为食道癌变是多种基因变化综合作用的结果。但各种分子事件在食道癌肿瘤发生、发展过程中的作用比重及机制，目前尚缺乏权威数据，需要进一步研究。近年来，食道癌的遗传学研究主要集中于寻找并研究癌变早期基因，并进一步深入探讨其致癌机制，以实现食道癌的早期诊断、治疗、高危人群早期检测及生物防治，为降低食道癌的发病率和病死率提供参考或依据。食道癌基因治疗的研究也形成一定的规模，有望在不久的将来实现突破。

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