术前天冬氨酸氨基转移酶与白蛋白的比值在预测肝细胞癌患者术后预后中的价值

2018-11-28王翊凯毕新宇李智宇赵建军蔡建强

实用癌症杂志 2018年11期

王翊凯毕新宇赵宏李智宇赵建军蔡建强

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC,以下简称肝癌)已经成为全世界第六大恶性肿瘤，高居全世界的恶性肿瘤死亡率的第三位[1-2]。肝癌患者术后的长期生存仍然较差，近70%肝癌患者在术后五年内出现肝癌复发和转移[3]。

天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)是1种反映肝脏损伤和评价肝脏疾病进展的酶，血清中高AST水平的肝细胞肝癌患者整体预后不良[4]。另外研究报道，白蛋白(albumin，Alb)是血清蛋白的重要组成成分，血清白蛋白水平跟长期的营养失调和系统性免疫反应密切相关[5]，肿瘤介导的营养失调和系统性免疫反应可显著影响肝癌患者术后长期生存时间[6]。目前有关术前AST与白细胞计数比值、AST与嗜中性粒细胞计数比值、AST与血小板计数比值以及白蛋白与球蛋白比值等可以用来预测肝细胞癌术后生存情况的研究已经报道[7-10]，但有关术前天冬氨酸氨基转移酶与白蛋白比值预测肝细胞癌患者术后预后的研究尚未报道。

本研究旨在探讨术前天冬氨酸氨基转移酶与白蛋白的比值(AAR)的最佳意义及其与肝细胞癌患者的临床病理特征及预后的相关性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取从2010年11月至2014年1月在中国医学科学院肿瘤医院腹部外科进行根治手术的肝细胞癌患者进行研究。取得研究对象及家属的知情同意并通过医院研究伦理委员会审核批准。排除标准：数据不完整；诊断为肝内胆管细胞癌或非原发性肝细胞癌；围术期死亡的患者；研究前1个月内发生严重感染、免疫系统疾病或服用影响血液学指标药物的患者；HIV阳性的患者。最终入组330例患者，其中男性271例，女性59例，年龄19～79岁，中位年龄55岁，临床病理参数包括年龄、性别、临床症状、HBsAg、AFP水平、肿瘤直径、肿瘤数目、肝硬化、大血管侵犯或存在瘤栓、肿瘤家族史、TNM分期等(表1)。

1.2 临床随访

所有入组患者在术后前3年内每3个月随访一次，以后每6个月随访一次。采用门诊复查、电话或上门等方式进行随访，随访内容包括肝功能检查、肿瘤标志物、胸部X线、腹部超声检查、对怀疑复发的病例进一步行CT或MRI检查。复发的诊断标准：甲胎蛋白升高；超声或CT检查发现新的病灶；再次手术者术后病理证实为肝细胞癌。随访时间截止2017年1月，无复发生存时间和总生存时间分别指手术日到患者诊断为复发和死亡的时间，无终点事件的患者以随访截止时间为准。

1.3 确定AAR界值

根据患者术前3天内的外周血血常规结果记录AAR(AST单位U/L；Alb单位g/L)并绘制AAR诊断肿瘤复发的ROC曲线，采用Youden指数确定合适的AAR界值。

1.4 统计学分析

应用SPSS 21.0统计学软件进行分析。计数资料的比较采用χ2检验比较。采用ROC曲线分析AAR诊断复发的Cut-off值。采用Cox比例风险模型进行单因素、多因素分析。采用Kaplan-meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验进行生存分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术前AAR诊断肝癌复发的最佳界值

ROC曲线分析结果：ROC曲线下面积为0.62，95%的可信区间为0.550～0.690，通过Youden指数确定AAR预测肿瘤复发的界值为1(图1)。

图1 术前AAR诊断HCC患者复发的ROC曲线

2.2 术前AAR与肝细胞癌临床病理特征相关性分析

高AAR组有69例患者，低AAR组有261例患者，分析结果显示：术前AAR水平与肝硬化显著相关(P<0.05)(表1)。

2.3 影响预后的单因素分析

单因素分析结果显示：临床症状、AFP≥20 ng/ml、肿瘤家族史跟术后总生存期显著相关；大血管侵犯或存在瘤栓、AAR≥1跟无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)显著相关，差异具有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.4 影响预后的多因素分析

COX比例风险回归模型分析结果显示：术前AAR≥1(HR:2.398；95%CI：1.464～3.926；P=0.001)、大血管侵犯或穿破浆膜(HR:2.202；95%CI:1.246～3.892；P=0.007)是影响肝癌患者无复发生存时间和总生存期的独立危险因素(表3)。

2.5 生存分析(Kaplan-Meier法)

根据AAR分组绘制无复发生存和总生存曲线。低AAR组，高AAR组1、3年无复发生存率分别为91.1%、72.3%及78.7%、51.1%；低AAR组，高AAR组1、3年总生存率分别为94.7%、86.4%及92.8%、73.2%，低AAR组(AAR<1)术后1、3年累积无复发生存率和总生存率显著高于高AAR组(AAR≥1)(P<0.05)(图2)。

表1 330例肝细胞癌患者AAR水平与其临床病理特征的关系/例

3 讨论

肝细胞癌患者术后生存评估在肝癌治疗过程中起着重要的作用,很多医生和研究员都致力于寻找有效的肝癌预后的预测标志物。目前临床上常用的评估肝癌预后的指标有：血清AFP、CEA、CA19-9，肿瘤直径，肿瘤数目，血管侵犯和TNM分期等[11]。但是AFP、CEA、CA19-9等血清标志物诊断的敏感性越来越受到质疑，有报道发现30%的HCC患者术前血清AFP水平并没有升高[12]，多种混杂因素可以干扰CEA预测预后的准确性和可靠性[13]，在胆汁正常分泌的健康者体检中也多次报道有CA19-9水平的升高[14]等；除血清指标以外，其他指标需要依靠术后病理获得，属于有创标志物。能够找到更多的敏感性高且非侵入性的肿瘤标志物在肝癌患者的预后评价中具有重要作用。

本研究对330例接受根治性肝切除术的肝细胞癌患者临床病理参数和预后情况进行回归性分析。ROC曲线分析确定AAR诊断肝癌复发的最佳界值为1，单多因素分析结果显示：临床症状、AFP≥20 ng/ml、肿瘤家族史跟肝癌患者术后总生存时间具有显著的相关性，大血管侵犯或存在瘤栓和AAR≥1跟肝癌患者术后无复发生存时间和总生存时间都显著相关(P<0.05)。更重要的是，COX多因素回归模型分析结果显示：去除了混杂因素的影响后，大血管侵犯或存在脉管瘤栓和AAR≥1两个指标仍然是肝细胞癌术后预后的独立危险因素。其中大血管侵犯或存在瘤栓是已经多次报道肝癌预后相关的明确危险因素，而高AAR水平(AAR≥1)是1个新颖的独立预后指标，而且从回归模型可以看出，高AAR水平(AAR≥1)在预后影响因素中所占的权重较大。对于AAR≥1的患者，即使患者术前没有临床症状，AFP水平低，无肝硬化，无血管侵犯或瘤栓，无肿瘤家族史，AAR≥1的患者的总体预后依然显著低于AAR<1组的患者。

在相关性分析中，研究发现AAR≥1跟肝硬化显著相关，提示我们AAR≥1的患者更易发生肝硬化。肝硬化是明确影响肝癌发生和进展的重要原因，发生肝硬化的患者预后也相应更差。另外，这也提示我们在预测肝癌患者的术后生存情况时，联合AAR≥1和肝硬化一起评估，其准确性和可靠性将更高。

天冬氨酸氨基转移酶是机体调节氨基酸代谢的1个重要酶，AST不仅存在于肝脏中，也存在心脏、骨骼肌、肾脏和大脑。AST是反映肝脏损伤和评价肝脏疾病进展敏感性很高的1种酶。在肿瘤疾病发生发展过程中，血清AST的升高提示细胞膜通透性增加、渗出增加和肝细胞损伤。随着肝脏细胞中的线粒体或肝脏实质细胞损伤，细胞内的AST释放入血液中，从而导致血清中AST水平升高[15]。另有研究报道高水平的AST跟乙肝病毒感染相关，乙肝病毒感染是肝癌发生和预后的1个明确不良因素，因而AST也因此间接影响肝癌患者的远期生存情况[16]。相反，白蛋白(Alb)是反应肝脏蛋白合成能力和机体炎症反应的敏感标志物。Suh等[17]曾研究报道，血清白蛋白水平跟包括肝癌在内的多种癌症的发病率和死亡率都有显著的相关。机体营养状态和慢性炎症反应可能是低蛋白水平跟癌症的发生率和死亡率相关的原因。慢性肝脏疾病导致的肝损伤和机体对肿瘤的应激导致的全身性炎症反应使炎性细胞因子增多[18]，进而导致体内总蛋白水平的升高，反馈性造成肝脏抑制白蛋白的合成，形成低蛋白血症[19]。血清白蛋白水平的降低提示患者机体的营养状况失衡和抗肿瘤免疫反应受损，此时肝癌术后患者发生肿瘤复发转移的机率大大增加，总体预后也因此变差。除了跟慢性炎症反应及营养状况有关以外，有报道低白蛋白水平还跟动脉粥样硬化性疾病[20]，胰岛素抵抗[21]，自身免疫性疾病[22]相关，这些疾病也是导致肝癌患者术后高死亡的危险因素。高AST水平和低Alb水平可显著影响肝癌患者术后的远期生存时间且目前还未有将血清AST和Alb结合起来评价肝癌预后的研究报道，本研究采用AAR(AST与Alb比值)来评估肝癌的术后预后情况比较新颖。