克唑替尼靶向治疗NSCLC的肿瘤学效果研究

庄桂宝，王明元

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要类型，约占75%～80%。由于NSCLC早期症状不典型，有症状的患者已为晚期肺癌，严重缩短其生存期[1]。相关研究发现，发生棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶(EML-ALK)基因重排的NSCLC患者高达13%，化疗治疗该病已没有显著效果，因此，有效筛选ALK融合基因阳性表达，对患者进行必要的靶向治疗是治疗的关键[2]。克唑替尼作为中国唯一上市的EML-ALK双靶点口服抑制剂，常用于EML4-ALK、ROS1融合基因阳性表达的晚期 NSCLC治疗[3-4]。本研究探讨了克唑替尼靶向治疗晚期NSCLC患者的肿瘤学效果和对血清肿瘤标志物、EML-ALK阳性表达水平及患者预后的影响，旨在为晚期NSCLC患者的综合治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集本院肿瘤内科2014年2月～2017年2月收治的60例NSCLC患者。入组标准：经细胞学、组织学检验确诊为NSCLC，经CT或MRI显示有可测量病灶；经荧光原位杂交(FISH)检测确诊为棘皮动物微管相关类蛋白4与EML-ALK的融合基因阳性；卡氏体能状态(KPS)评分≥70分；预计生存期≥3个；符合赫尔辛基关于受试者基本原则。排除标准：有其他抗癌药物治疗史；伴有其他恶性肿瘤；合并脑、肝、肾等严重器质性疾病；存在神经系统转移；伴有严重的基础性疾病如高血压、糖尿病等；对2周期化疗耐受性差者。依照密封信封法，将入组患者随机以1∶1比例均分为常规化疗组与克唑替尼组，各30例，两组基线资料比较无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 化疗前30 min，静脉滴注阿扎司琼5 mg，预防化疗的胃肠道反应。常规化疗组行吉西他滨(GEM)+卡铂(CBP)方案化疗，于治疗第1 d及8 d，静脉滴注GEM 100 mg/m2+生理盐水100 ml，在50 min内滴注完毕。同时，给予CBP按血药浓度-时间曲线下面积=5，max=800 mg，加入生理盐水250 ml，静脉滴注 30～60 min，于治疗第 1 d 开始，连续治疗3 d。克唑替尼组在常规化疗组治疗基础上，给予克唑替尼（德国 Pfizer Inc.，注册证号：H20130079），250 mg/次，口服，2次/d，连续服用。两组化疗均28 d 1个疗程，共化疗4个疗程，治疗期间定期检查患者肝肾功能、血常规、心电图及CT，并进行1年随访。

1.3 观察指标 （1）肿瘤学疗效：治疗4个疗程后，依照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0标准评定肿瘤学疗效，分为完全缓解(CR)（肿瘤组织体积减少率≥30%）、部分缓解 (PR)（病灶体积减少率＜30%）、稳定(SD)（病灶体积增加率＜20%）和疾病进展(PD)（病灶体积增加率≥20%）共4个维度，客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。（2）肿瘤标志物：于治疗前及治疗4个疗程后，采集患者清晨空腹静脉血3 ml，采用电化学发光法检测血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片断21-1(CYFRA21-1)、神经特异性烯醇酶(NSE)和癌胚抗原125(CA125)水平。（3）EML4-ALK阳性表达：治疗4个疗程后，采用FISH检测患者ALK融合基因是否发生重排，计数100个细胞，其中异常细胞超过20%为阳性，统计两组EML4-ALK融合基因阳性表达病例。（4）不良反应：采用美国国家癌症研究所(NCI)关于癌症常见不良反应标准(CT-CAE0)4.0版评估患者的不良反应。（5）随访：患者治疗出院均采用上门或电话随访，均获得有效随访，无一例脱组，随访时间为截止时间2018年6月。于治疗前和疾病进展或未进展的末次随访时间，依照WHO关于KPS评分标准评估患者生存质量，计算KPS评分增长值（治疗后KPS评分-治疗前KPS评分），分为提高（KPS评分增长值≥10分）、稳定（KPS评分增长值在 1～10分）及下降（其数值为-10～0 分）3 个维度，KPS 稳定率=（稳定+提高）例数/总例数×100%，统计两组1年随访期间患者的生存情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组基线资料比较(n=30)

2 结果

2.1 对实体瘤疗效 克唑替尼组ORR显著高于常规化疗组(P＜0.05，表2)。

2.2 血清肿瘤标志物水平比较 治疗后，两组血清 CEA、CYFRA21-1、NSE及 CA125水平显著降低(P＜0.05)，且克唑替尼组低于常规化疗组(P＜0.05)。见表3。

2.3 EML4-ALK阳性表达率和不良反应比较 克唑替尼组治疗后的EML4-ALK阳性表达率显著低于常规化疗组(P＜0.05)；两组不良反应发生率比较无统计学差异(P＞0.05，表4)。

2.4 KPS生存质量和1年生存率比较 到末次随访时，克唑替尼组KPS生存质量稳定率和1年生存率均显著高于常规化疗组(P＜0.05，表5)。

3 讨论

EML4-ALK属于治疗NSCLC的新型分子靶向治疗靶点，EMIA-ALK融合基因发生主要与第2号染色体短臂插入引起有关，一旦EMIA与ALK分子激酶功能区对接成功，经ALK激酶磷酸化，有效发挥转录调节功能，激活下游靶基因表达，从而诱导细胞恶性转变[5]。克唑替尼可通过特异性靶向抑制EML4-ALK，阻断c-MET和R0S1等通路来改变基因转录水平，并刺激细胞凋亡蛋白分子BAX以及BCL-2的表达，进而调控肺癌病灶组织肿瘤细胞增殖、分化和迁移，影响肿瘤细胞G1/S期过渡，纠正细胞增殖周期异常，从而达到促进NSCLC细胞凋亡的目的[5-6]。本研究结果显示，将克唑替尼组的ORR可达86.67%，显著高于常规化疗组的63.33%，表明克唑替尼可提高治疗NSCLC的效果，高于赵静等[1]报道的64.29%，与郑明英等[7]报道的91.67%相似。

表2 两组实体瘤疗效比较［n(%)］

表3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较(n=30)

表4 两组治疗后EML4-ALK阳性表达率和不良反应比较［n(%)］

表5 两组KPS生存质量和1年生存率比较［n(%)］

CEA、NSE在肿瘤组织及胚胎组织中呈高水平表达，是预测NSCLC患者肿瘤复发及预后和评判EML4-ALK靶向治疗疗效的有效指标，CYFRA21-1、CA125作为NSCLC特异性肿瘤标志物，与肿瘤增殖活性、肿瘤负荷呈正相关[2,7]。本研究结果显示，治疗后， 克唑替尼组血清 CEA、CYFRA21-1、NSE及CA125水平明显低于常规化疗组，说明克唑替尼可靶向下调晚期NSCLC的血清肿瘤标志物水平。此外，克唑替尼组治疗后的EML4-ALK阳性表达率显著降低，提示克唑替尼靶向治疗可有效减少ML4-ALK阳性表达，与乌日罕等[8]报道相似。

本研究两组不良反应发生率比较无显著差异，说明克唑替尼靶向治疗安全性良好。两组经1年有效随访发现，克唑替尼组末次随访时的KPS生存质量稳定率和1年生存率均显著高于常规化疗组，进一步证实克唑替尼靶向治疗可提高NSCLC患者生活质量，延长其生存期，利于其预后。

综上所述，克唑替尼靶向治疗晚期NSCLC疗效确切，可抑制血清肿瘤标志物表达，降低EML4-ALK阳性表达，提高患者生存质量，利于患者生存期延长及预后。