拉莫三嗪对脑外伤术后患者认知功能及癫痫的作用研究

许琼冠，李 强，徐鹏翔，付宙锋

颅脑损伤是由于车祸、暴力击打等直接或间接外力作用于头部引起的颅脑组织损伤，伤后昏迷时间超过6 h或再次昏迷者为重型颅脑损伤[1]。目前手术是挽救重症颅脑损伤患者生命，降低病死率的首选治疗方式[2]。但研究表明[3-5]，重症颅脑损伤患者极易在手术后并发创伤性癫痫，而晚期创伤性癫痫预后极差，更甚者可危及生命。因而围手术期对重症颅脑损伤患者应用抗癫痫药物，对于改善患者预后，促进患者认知功能恢复极为重要。拉莫三嗪是应用较多的抗癫痫药物，其作用效果较广，疗效良好，但国内少见关于拉莫三嗪对重症颅脑损伤患者的应用效果。因此，本研究通过在手术前开始对500例重症颅脑损伤患者分别应用丙戊酸钠或拉莫三嗪，以比较围手术期口服二者的临床应用效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析本院2014年1月～2016年8月收治的500例接受标准大骨瓣开颅减压手术的重症颅脑外伤患者的资料。于2014年1月～2015年5月入院的250例作为丙戊酸钠组，男135 例，女 115 例，平均年龄（45.8±9.8）岁，格拉斯哥昏迷评分为（10.5±2.4）分；致伤原因：车祸伤 122例，暴力击打81例，高处坠落47例；临床诊断：颅内出血81例，例蛛网膜下腔出血64例，硬膜下血肿41例，硬膜外血肿29例，开放性颅脑损伤23例，弥漫性轴索损伤12例。以2015年6月～2016年8月入院的250例作为拉莫三嗪组，男133例，女117 例，平均年龄（45.3±10.1）岁，格拉斯哥昏迷评分为（10.4±2.4）分；致伤原因：车祸伤 128 例，暴力击打70例，高处坠落52例；临床诊断：颅内出血87例，硬膜下血肿41例，硬膜外血肿23例，蛛网膜下腔出血58例，开放性颅脑损伤23例，弥漫性轴索损伤18例。两组的性别、损伤原因、格拉斯评分等资料比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）重症颅脑损伤诊断明确，影像结果显示局灶性皮质出血；（2）脑电图异常。

1.2 治疗方法 所有患者均行标准大骨瓣开颅减压手术治疗。手术前，根据分组不同给予相应药物治疗，意识昏迷者采用鼻饲给药。拉莫三嗪组口服拉莫三嗪（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A公司，批准文号 H20160513），初始日剂量为 25 mg，3次/d，持续1 w；此后每周按25 mg递增，维持最大剂量100 mg/d。对照组口服丙戊酸钠（湖南三金公司，批准文号：H20050596），5 mg/kg，1 次/d。 两组均连续给药1个月，期间定期复查电解质、肝肾功能、三大常规及脑电图等检查。

1.3 评价指标 （1）认知功能：选用简易智力状态测定量表（MMSE）来评估患者的认知功能，总分为30分，分数与认知功能成正比；（2）创伤性癫痫：早期癫痫（外伤后1 w内的癫痫）和晚期癫痫（外伤1 w后的癫痫）；（3）不良反应：统计治疗期间患者的药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件分析，计量资料组间比较行t检验，计数资料行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 认知功能变化 术前两组MMSE量表评分比较无显著性差异（P＞ 0.05）；治疗后 30～120 d，两组的MMSE量表评分均明显升高，且拉莫三嗪组均高于丙戊酸钠组（P＜0.01，表1）。

2.2 创伤性癫痫发生率比较 两组早期癫痫的发生率比较无明显差异（P＞0.05），但拉莫三嗪组晚期癫痫的发生率低于丙戊酸钠组（P＜0.01）。见表2。

表2 两组术后创伤性癫痫发生率比较［n(%)］

2.3 不良反应发生率比较 丙戊酸钠组不良反应发生率显著高于拉莫三嗪组（P＜0.01，表3）。

3 讨论

重症颅脑损伤是目前临床上常见的危重症。紧急抢救、纠正休克、清创、抗感染及手术是基本治疗原则[6]，而手术作为目前最常用的的治疗方法，能有效挽救患者生命，改善患者术后的神经功能，提高生活质量。但创伤性癫痫作为术后最常见的并发症，对患者的认知功能的康复及预后均有严重不良影响[7]。

表1 两组治疗前后MMSE量表评分比较(分)

表3 两组不良反应比较(例)

癫痫是由于大脑皮层过度放电造成突发性与反复性的精神、感觉、运动功能、植物神经功能障碍。根据发病诱因的差异，大致可分为原发性癫痫和继发性癫痫两大类。其中继发性癫痫多由颅脑外伤等引起[8]。Avirup Chowdhury等[9]研究表明，创伤性癫痫会加剧重症颅脑损伤患者的脑组织水肿，甚者会引起脑部出血，严重损害患者的脑部功能，对患者的生命造成严重威胁。有研究表明，早期应用抗癫痫药物，有利于降低早期创伤性癫痫发生的风险。因此，从实施手术前开始应用抗癫痫药物，是改善重症颅脑损伤患者预后和术后认知功能的重要手段。

目前临床上常用的抗癫痫药物为苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸钠等，其抗癫痫的作用机理为影响中枢神经元，以尽可能控制机体神经元的病理性过度放电，或者是提高正常脑组织的兴奋阈，来减弱病灶兴奋的扩散，减少癫痫复发的风险[10-11]。其中拉莫三嗪具有半衰期长、生物利用度高，毒副作用少，肝肾危害低等优点[12]。而丙戊酸钠为广谱抗癫痫药物，具有吸收率高、血脑屏障透过率高的优点，是目前临床上常用的一线抗癫痫药物[13]。Xiaoguang Du等[14]研究表明，分别对重症颅脑损伤患者应用拉莫三嗪或丙戊酸钠，能明显改善患者的神经功能，促进认知功能的恢复，与本研究结果基本相同，说明二者均有促进患者脑部神经功能康复的疗效。

本研究结果发现，术后30～120 d，拉莫三嗪组的MMSE量表评分均高于丙戊酸钠组（P＜0.01），说明拉莫三嗪保护神经功能的作用优于丙戊酸钠。其作用机制主要为，拉莫三嗪可抑制GS2KP的释放[15]，减少神经元细胞的损伤及凋亡。同时本研究结果还表明，两组早期癫痫的发病率无统计学差异（P＞0.05），但拉莫三嗪组晚期癫痫的发病率明显低于丙戊酸钠组（P＜0.01），说明拉莫三嗪能明显降低重症颅脑损伤患者晚期癫痫的发生风险。分析原因，这是由于丙戊酸钠是一种抗叶酸药，其主要通过抑制丁醛酸脱氢酶和r氨基丁酸转化酶，促进脑中抑制性递质含量的增加，以提高突触后r氨基丁酸通道的亲和力，从而使神经递质的兴奋性降低，实现抗癫痫的作用。而拉莫三嗪作为一种具有双重药效作用的钠离子高通道阻滞剂，属于苯三嗪类衍生物，其一方面通过对钠通道及过度放电的神经元进行去极化来阻止癫痫持续发作，另一方面又通过抑制兴奋性递质的释放（如病理性谷氨酸）和钙离子通道来达到预防癫痫的目的，有利于减少神经元异常放电，达到抗癫痫的作用，更有利于神经元细胞的保护[17]。此外，本研究结果显示，丙戊酸钠组不良反应发生率显著高于拉莫三嗪组，说明拉莫三嗪的安全性更高。

综上所述，相比于丙戊酸钠，重症颅脑外伤患者从手术前开始口服拉莫三嗪，能明显促进患者术后认知功能的恢复，降低创伤性癫痫的发生率，且安全性高，值得在临床进一步推广。