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温阳活血利水法对慢性心力衰竭病人心室重构的干预效应及机制探讨

2018-11-28

中西医结合心脑血管病杂志 2018年20期
关键词:水法醛固酮温阳

慢性心力衰竭为各种心脏疾病的终末阶段,具有较高的发病率和死亡率[1]。2015年中国心血管病报告显示我国慢性心力衰竭患病率已达0.9%,主要病因为冠心病和高血压病[2]。慢性心力衰竭疾病进程中,心室重构为主要病理机制,目前已成本病的主要治疗靶点[3]。中医认为慢性心力衰竭属于本虚标实之证,本虚以气虚、阳虚为主,标实以水饮、血瘀为主,可用“虚”“瘀”“水”概括,益气温阳、活血利水为治疗大法[4]。有研究证实,补肾助阳、活血利水法可明显改善慢性心力衰竭病人心脏功能,改善临床症状,提高生活质量[5-7]。为进一步明确补肾助阳、活血利水法对慢性心力衰竭心室重构的临床疗效,探讨其防治慢性心力衰竭的病理机制,本研究采用补肾助阳、活血利水法治疗慢性心力衰竭,为中医药治疗本病提供依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 慢性心力衰竭诊断标准参照2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[1];心功能分级诊断标准参照1974年制定的纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)分级方法。

1.1.2 中医诊断标准 慢性心力衰竭阳气亏虚、血瘀水停证诊断标准参照2014年《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[8]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9],主症:气喘、乏力、心悸、水肿、畏寒肢冷;次症:尿少、胸闷/胸痛、脘痞、面色/口唇发绀;舌脉:舌质紫暗(或有瘀斑、瘀点、舌下络脉迂曲青紫),舌体胖大有齿痕,苔滑,脉沉细、无力。具备主症两项,次症两项,结合舌脉,即可诊断。

1.2 纳入、排除及退出标准 纳入标准:符合慢性心力衰竭诊断标准;符合阳气亏虚、血瘀水停证诊断标准;年龄50岁~80岁,性别不限;病人自愿接受中医诊疗,并签署知情同意书。排除标准:急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重者;由肝脏、肾脏、肺脏等功能不全引起的心力衰竭;合并肝脏、肾脏、内分泌系统及造血系统等严重原发性疾病;存在其他系统纤维化疾病(如肺纤维化、肝脏纤维化);妊娠或哺乳期妇女。退出标准:严重不良反应或并发症;变态反应;病人主动退出试验。

1.3 试验设计

1.3.1 样本量计算 采用优效性试验统计学方法进行样本量计算[10],公式:n=2σ2×(α,β)/(μ1-μ2)2。当α=0.05、β=0.1时,f(α,β)=10.5。根据文献报道药物改善LVESD结果[11],取σ=7,μ1=56 mm,μ2=52 mm,得出n=65,考虑存在10%的脱落率,计算纳入142例心力衰竭病人。应用随机数字表法,按照1∶1比例随机编入试验组和对照组。本研究通过枣庄市立医院伦理委员会审核。

1.3.2 治疗方法 两组病人均参照2014年《中国慢性心力衰竭诊断和治疗指南》给予心力衰竭基础治疗,包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、血管扩张剂、强心剂等。试验组在此基础上加用温阳活血利水法,真武汤加桃红四物汤,组方:附子9 g,茯苓15 g,白芍12 g,白术12 g,生姜9 g,桃仁15 g,红花15 g,地黄12 g,川芎12 g,当归12 g加减,早晚各1次。治疗时间为3个月。

1.3.3 观察指标及方法 分别于治疗前、治疗后检测心功能:左室射血分数(LVEF)、B型钠尿肽(BNP);左室重构指标:心脏彩超检测左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD);酶联免疫吸附(ELISA)测定血液左室重构指标:血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、基质金属蛋白酶1(MMP1)、基质金属蛋白酶抑制因子1(TIMP1)。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 共纳入142例慢性心力衰竭病人,试验组冠心病心力衰竭45例,心脏瓣膜病18例,扩张型心肌病8例;对照组冠心病心力衰竭53例,心脏瓣膜病12例,扩张型心肌病6例。试验过程中,试验组脱落6例(自行停用中药3例,失访3例);对照组脱落5例(失访5例),共131例完成试验。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后BNP和LVEF检测结果比较 治疗前两组BNP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组BNP均较治疗前明显下降,且试验组BNP水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组LVEF水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组LVEF均较治疗前明显升高,且试验组LVEF水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后BNP和LVEF检测结果比较[M(Q1,Q3)]

2.3 两组LVEDD、LVESD比较 治疗前两组LVEDD和LVESD比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组LVEDD、LVESD水平均较治疗前下降,试验组LVEDD、LVESD水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.4 两组治疗前后醛固酮、AngⅡ比较 治疗前两组AngⅡ和醛固酮水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组AngⅡ、醛固酮均较治疗前明显下降,且试验组AngⅡ、醛固酮水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表3 两组LVEDD、LVESD比较(±s) mm

表4 两组治疗前后醛固酮、AngⅡ比较[M(Q1,Q3)]

2.5 两组治疗前后血清MMP1、TIMP1、MMP1/TIMP1水平比较 治疗前两组MMP1、TIMP1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组TIMP1较治疗前明显下降(P<0.05),且两组TIMP1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组MMP1较治疗前明显下降,且试验组MMP1水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组MMP1/TIMP1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组MMP1/TIMP1均较治疗前上升,且试验组MMP1/TIMP1水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清MMP1、TIMP1、MMP1/TIMP1水平比较(±s)

3 讨 论

慢性心力衰竭为一组复杂的临床综合征,各种心脏结构性或功能性疾病均可导致本病,以呼吸困难、体力活动受限和体液潴留为主要临床表现。心室重构为心力衰竭的主要病理机制,是心脏受损后所表现的大小、形状和功能改变,病理改变涉及心肌细胞肥大、心肌细胞坏死、心肌纤维化、电生理重构、血管稀疏等;其病理机制复杂,涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统、基质金属蛋白酶失衡、免疫炎症反应等[12]。心室重构可导致心脏机械负荷加重,心脏做功增加、耗氧量增多,进而出现心脏舒张、收缩功能障碍,诱发心力衰竭[13]。有研究证实,ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂均可不同程度地抑制心室重构,改善心力衰竭预后[14]。目前慢性心力衰竭的死亡率和再入院率仍居高不下,如何进一步提高临床疗效、改善预后,已成为治疗的重点和难点。

目前临床上对慢性心力衰竭的治疗多采用中西结合治疗方式,相较于单纯西医治疗,中西医结合治疗可进一步提高临床疗效,改善心脏功能,提高生活质量,降低再住院率等[15-16]。中医古籍中并无“心力衰竭”病名,临床上多将其归属于“胸痹”“喘证”“水肿”等。本病属于本虚标实之证,本虚以气虚、阳虚为主,标实以水饮、血瘀为主,益气温阳、活血利水为治疗大法。《伤寒杂病论》对本病介绍散见于太阳病篇、少阴病篇、水气病篇及痰饮咳嗽病篇等,其中真武汤证可温阳利水,证见“小便不利,四肢沉重疼痛”“心下悸,头眩,身瞤动”,更类似于心力衰竭之气促、尿少、水肿等,临床上常用其治疗心力衰竭[17]。有研究证实,真武汤加减可改善冠心病心力衰竭病人心功能,提高临床疗效[18]。结合慢性心力衰竭的病机,本病中晚期阳气亏虚,无力推动血行,多兼见瘀血证候。在温阳利水基础上,加用活血化瘀药物更适用于慢性心力衰竭病人。朱建华[19]在真武汤基础上加用活血化瘀药物,证实益气温阳活血利水法可提高本病疗效。

本研究在真武汤基础上加用桃红四物汤,以起到温阳活血利水功效,发现相较于对照组,试验组LVEF增高、BNP降低,证实西药基础上加用温阳活血利水中药可进一步改善心脏功能。前期研究证实,真武汤冲剂可抑制压力负荷性大鼠胶原增生、降低心脏质量,桃红四物汤可抑制心肌梗死后心力衰竭大鼠胶原增生、改善心室重构。本研究将温阳活血利水法应用于临床治疗心力衰竭,发现相较于对照组,加用温阳活血利水中药可进一步降低心脏彩超LVEDD、LVESD,改善心室重构。

为进一步探讨温阳活血利水法改善心室重构的机制,本研究检测心力衰竭病人血清AngⅡ、醛固酮水平,结果显示试验组可进一步降低血清AngⅡ、醛固酮水平,疗效优于对照组(P<0.05)。RAAS激活是心力衰竭心室重构的重要病理机制,AngⅡ和ALD是引起心肌纤维化的主要效应分子,可通过不同的信号通路参与心肌纤维化的形成。有研究证实,ACEI类药物、醛固酮均可通过阻断RAAS,不同程度地抑制心室重构[20-21]。温阳活血利水法可进一步降低血清MMP1水平、上调MMP1/TIMP1比例,抑制胶原合成,疗效优于对照组(P<0.05)。MMP1可促进胶原降解,而TIMP1可抑制其活动。心力衰竭时MMP1/TIMP1下调,胶原过度合成,促进心室重构[22]。

综上所述,温阳活血利水法结合西药常规治疗可进一步改善慢性心力衰竭病人心脏功能、抑制心室重构,其机制可能与抑制RAAS过度激活、上调MMP1/TIMP1比例有关。

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