运动调控心肌自噬及其机制的研究进展*

孟昀晨 张 蒙 彭峰林



运动调控心肌自噬及其机制的研究进展*

孟昀晨 张 蒙 彭峰林

（广西师范大学体育学院，广西 桂林 541006）

文章对运动调控心肌自噬及其相关机制进行简要综述。自噬是一种溶酶体降解途径，可维持细胞稳态促进细胞生存。心肌细胞作为一种高度分化的终末细胞，其再生能力有限，因此心肌细胞自噬对于心脏的生理功能具有重要意义。研究表明，运动对心肌自噬具有一定的调控作用，其分子机制非常复杂且高度保守。

心肌；自噬；能量代谢；氧化应激

自噬（autophagy）一词源于古希腊语，意思是自我（auto）吞食（phagy）[1]。自噬广泛存在于真核细胞中，其主要作用是降解并回收受损细胞器和更新长寿命蛋白，并利用其降解的产物为细胞生长发育提供能量和重新构建细胞结构。自噬不仅是一种正常生理现象，还是细胞防御不良状态的一种保护机制[2]。多种不良状态能引起细胞自噬程度的变化，如：缺氧、能量和营养供应不足、胞内离子浓度改变、氧化应激等。心脏中，心肌细胞自噬对于保护心脏基本功能极为重要，心肌细胞的过度自噬或自噬水平不足均可引发心脏疾病[3]。有研究表明，运动诱导的心肌自噬水平的提高，对心脏疾病有潜在的治疗效果，但不同强度和周期的运动对心肌自噬影响不同，其调节机制存在多种假设。本文主要综述了不同强度和周期运动对心肌自噬的调控作用及其可能的机制，为运动调控心肌自噬的研究提供新的思路。

1 细胞自噬

根据细胞内的物质转移到溶酶体内的途径不同, 哺乳动物细胞自噬可分为巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-medi ated autophagy, CMA)三种主要途径[4]，人的细胞中最常见的自噬类型为巨自噬，故下文所讲的自噬都是巨自噬。自噬包括生理条件下的基础型自噬和应激条件下的诱导型自噬。诱导型细胞自噬的过程一般分成四个步骤：1.自噬诱导、2.自噬体形成、3.自噬溶酶体形成、4.内容物降解[5]。

自噬的过程受多种蛋白复合物和多条信号通路的调控[6]。当下研究最广泛且最重要的蛋白是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，分子量为289KDA，其介导细胞能量代谢以及氧化应激等。mTOR由两种多蛋白复合物构成，mTOR复合物1(mTORC1)和，mTOR复合物2(mTORC2)[7-9]，两种亚型调节细胞自噬的方向不同。mTORC1的激活对自噬起抑制作用，而mTORC2激活可诱发细胞自噬[2]。与细胞自噬有关的多条信号通路都是通过抑制mTORC1的激活从而来提高细胞自噬水平的。如：AMPK信号通路，由于ATP缺乏而AMP大量堆积，蛋白激酶（AMPK）活性被提高，AMPK的活化又抑制了mTORC1的活性，进而诱发细胞自噬。此外mTOR信号与能量代谢与氧化应激之间存在复杂的关系，因此自噬与能量代谢与氧化应激之间存在复杂的相互作用[10]。

2 运动与心肌细胞自噬

众所周知，心肌细胞是一种长寿命分裂后期细胞，其分化和再生能力很有限[11]。细胞自噬能降解受损的细胞器，其中受损的线粒体会放出促凋亡因子，因此细胞自噬可以减少凋亡发生[12-13]。心肌细胞富含线粒体，多种应激条件会引起线粒体损伤从而引发心肌细胞凋亡，因此心肌细胞自噬对于保护心脏生理功能具有重要意义[14-15]。心肌细胞自噬还能降解异常蛋白，产生氨基酸和游离脂肪酸，供以细胞的发育与重建。此外，心肌细胞自噬降解受损的细胞器和异常蛋白质后能在缺氧的条件下产生ATP，为心脏功能，维持心肌能量代谢。

研究表明，运动中心肌发生相对缺血，营养物质、氧气和能量供应不足，心肌细胞通过提高自噬水平，发挥保护心脏的作用。目前关于运动调控心肌自噬的研究并不是很多，主要集中在不同运动方式、运动强度、运动周期对心肌细胞自噬的影响；有关运动调控心肌细胞自噬相关蛋白的研究主要集中在LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、Beclin1、Atg5、Atg7、Atg9等。Atg5、Atg7、Atg9均参与自噬溶酶体膜的形成，LC3、Beclin1是自噬发生的两种重要的蛋白。

Salminen等[16]的研究发现急性剧烈运动可提高自噬活性，自噬反应可能降解损伤的线粒体，为运动后的细胞提供能量以发育与重建的物质基础。Lira VA等[17]研究发现，4周跑步训练可以增加基底自噬流量，上调LC3-Ⅱ、Beclin1的表达水平，也使LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值升高。马晓雯、常芸等[18]研究也发现，长期中强度的耐力训练可以使心肌细胞产生良好的适应，提高了Beclin1、LC3的蛋白和基因表达，适当提高心肌细胞的自噬水平。

但Feng等[19]在2011年的研究表明，过度运动训练可以诱导Beclin1、Atg7、LC3的蛋白和基因表达显著增加，由此推断过度训练异常提高了心肌细胞自噬水平，心肌细胞内大量细胞器和蛋白被降解，引起细胞失活。马晓雯、常芸等[18]对8周龄大鼠进行了为期16周，速度28m/min，10。坡度的大强度跑台训练，发现长期大强度耐力训练会导致心肌纤维受损，自噬体异常增多，Beclin1、LC3过度表达的现象。

此外，Tam BT等[20]对两月龄的大鼠进行了为期5个月的经常性运动锻炼，发现大鼠心肌的自噬流量并没有提高，但LC3-Ⅱ的储备量却自适应的增加了。这表明，可能长期小强度习惯性的运动可以在不上调心肌细胞自噬流量的情况下提高心肌细胞对自噬的耐受性，从而增强心肌功能。贾绍辉等[21]对小鼠做了短期运动和长期运动小鼠心肌细胞自噬造成的影响的比较，短期运动既上调心肌细胞凋亡程度，又提高了自噬水平，长期运动提高了心肌细胞自噬水平但却抑制了凋亡的程度。

综上所述，在运动强度方面，适宜运动强度的训练可以通过适度上调心肌细胞自噬，从而降解心肌胞质内的损伤细胞器和异常蛋白，进而提高心肌细胞代谢能力，有利于保护心肌正常的能量代谢和收缩功能；但是运动强度过大会引起心肌自噬水平的过度上调，从而导致心肌细胞受损。在运动周期方面，长期运动上调心肌细胞自噬水平，保护心肌，而短期运动在上调自噬的同时也引起了心肌细胞凋亡，造成了心肌损伤。

3 运动诱导心肌细胞自噬的机制

3.1 能量代谢机制

运动引起心肌细胞内ATP含量降低，而AMP大量堆积，AMP/ATP的比值上调，从而增强AMP蛋白激酶(AMPK)的活性 ,AMPK有高效的自噬激活效果，其活性受磷酸化调节[22]。AMPK的激活与自噬水平之间存在多种联系：1.AMPK的激活直接影响mTORC1的活化水平，从而引起心肌自噬水平的上调；2.AMPK的激活活化了结节性硬化复合体2（TSC2），导致mTOR活性下降，从而提高心肌细胞自噬水平；3. AMPK还可通过提高p27蛋白的活性影响心肌细胞自噬水平[2]；4. AMPK的激活也可以通过活化真核细胞延伸因子-2（eEF2）促进自噬[23]。心肌细胞自噬过程中，心肌胞质内的废弃物被降解，产生游离脂肪酸和氨基酸，而后通过三羧酸循环生成ATP，给心脏供能[24]。

3.2 氧化应激机制

氧化应激是氧自由基增加和抗氧化防御不足所引起的自由基生成和消除之间的不平衡，其对细胞代谢产生多重负面影响。氧化应激与mTOR信号之间存在复杂的关系，从而调节自噬[10]。运动会诱导心肌细胞产生氧化应激，心肌细胞内ROS含量升高，细胞内线粒体产生大量ROS引起线粒体通透性转换孔开放，线粒体膜电位（MMP）大幅下降，进而引起线粒体分解以及泛素-蛋白连接酶Parkin聚积，促使线粒体外膜上的蛋白泛素化，引发受损线粒体自噬[25]，因此ROS的产生能够诱导心肌胞内线粒体的自噬。自噬还能促进过氧化氢酶的降解引起H2O2积聚，细胞产生过度的氧化应激反应，引起心肌细胞的过度自噬，最终诱发自噬性的细胞坏死[26]。ROS引起的氧化应激可直接诱导细胞内自噬体的形成，如，H2O2能氧化自噬相关蛋白Atg4的一个半胱氨酸残基，降低半胱氨酸蛋白酶的活性，促使自噬体形成[27]。此外，过量运动会导致心肌细胞内受损线粒体释放过量ROS和细胞色素c等促凋亡因子，直接引发细胞凋亡。

3.3 内质网应激（ER stress）

运动导致的心肌缺氧、能量缺乏等，会使心肌细胞产生错误折叠蛋白积聚于内质网，使细胞产生内质网应激，而后细胞将启动 “未折叠蛋白反应”（UPR），来减轻ER stress。聚积的错误折叠蛋白同时激活了真核转录起始因子2（eIF2α），eIF2α的活化可提高部分自噬相关蛋白的活性，诱导自噬体的产生[27]。eIF2α变异或Atg5敲除均可增长错误折叠蛋白积聚数量，并导致自噬水平下降。但是ER stress和细胞自噬间的联系最近几年才相继被报道，其作用机制还有待进一步研究[28]。

3.4 其他内源性机制

心肌在运动导致的缺血、缺氧条件下，Bnip3含量上升，Bnip3主要分布于线粒体外膜上[29-30]。Bnip3 是一种强效的自噬诱导剂，它可以竞争性结合并活化Beclin1，募集自噬相关蛋白（Atg），形成前自噬泡（Atg12-Atg5-Atg16复合体），并募集微管相关蛋白1轻链3（LC3）到分隔膜，形成自噬体[31-32]。已有研究表明，HIF-1α和FoxO3a是两个已知的影响Bnip3表达的转录因子，耐力运动可以上调骨骼肌和心肌细胞中Bnip3的表达，其表达的上调与HIF-1α有关，与FoxO3a无关，但运动诱导的自噬与Bnip3上调之间仍存在未知的直接联系[22]。

4 问题与展望

综上所述，运动可诱导心肌自噬已被证实，运动诱导的心肌自噬对心脏起一定的保护作用，但运动强度过大也会引起心肌自噬过度，从而导致心肌受损。近年来，运动调控心肌自噬已成为国内外的研究热点，其机制的研究也越来越深入，主要从能量代谢、氧化应激、内质网应激等方面入手，尝试解释运动是如何调控心肌自噬的，但有关运动调控心肌自噬及其机制的研究仍然存在许多问题有待解决。 如：运动诱导心肌自噬水平的提高是否存在强度阈；在什么强度范围内，运动诱导的心肌自噬是有利的；同样的运动强度，短期训练与长期训练对心肌自噬的调控是否有差异，以及产生差异的时间点；一次运动后，心肌自噬水平随时间的变化情况；运动调控心肌自噬的机制有多种说法，但不同强度的运动对心肌自噬调控的机制是否一致，其又是如何发挥对心肌保护或损伤作用的等。对这些问题的深入研究与探讨，可以让我们更加了解运动调控心肌自噬的机制，为临床上运动训练治疗和预防自噬有关的心脏疾病提供理论依据。

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On the Research Progress in Exercise-regulated Myocardial Autophagy and Its Mechanism

MENG Yunchen, etal.

(Guangxi Normal University, Guilin 541006, Guangxi, China)

国家自然科学基金《运动预适应提高心肌缺血耐受性的自噬调控机制研究》，项目编号（31560291）；广西师范大学广西壮族自治区研究生教育创新计划《运动预适应对急性大强度运动大鼠心肌自噬的调控作用与机制》，项目编号（YCSW2017081）。

孟昀晨（1992—），硕士生，研究方向：运动生理学。

彭峰林（1969—），博士，教授，研究方向：运动与心血管生理。