对比年轻型与老年型帕金森病的多巴胺转运蛋白及D2受体PET显像

杨 晖，李 灿，杜 磊，王观筠，宁 静，齐 畅，王瑞民，徐白萱*

(1.中国人民解放军总医院核医学科，2.神经内科，北京 100853)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是中老年人常见的神经系统变性疾病，其特征性病理改变是黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，残留神经元胞浆中Lewy小体形成。PD主要发生于50岁以上中老年人，临床多表现为静止性震颤、肌肉强直、动作迟缓和姿势步态异常等。以发病年龄50岁为界值，PD被分为年轻型帕金森病(young onset PD， YOPD)和老年型帕金森病(late onset PD， LOPD)[1]。YOPD患者生存时间长、家庭医疗负担重、社会心理问题较多，且在病情发展速度、多巴胺药物反应性、治疗并发症等方面与LOPD有显著不同，提示两者间黑质—纹状体多巴胺能神经通路改变可能存在差异[2]。本研究采用多巴胺转运蛋白(dopamine transporter， DAT)及多巴胺D2受体PET显像，旨在对比分析YOPD和LOPD患者脑内多巴胺通路的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年2月—2018年3月我院神经内科收治并确诊的174例PD患者，男106例，女68例，年龄14～80岁，平均(62.5±17.8)岁。参照英国伦敦帕金森协会脑库诊断标准[3]诊断PD，且所有患者均接受脑DAT及多巴胺D2受体PET显像。排除合并脑软化灶或脑肿瘤者以及合并严重自主神经受累或认知功能损害者。YOPD组13例，男7例，女6例，年龄14～40岁，中位年龄32岁。采用随机抽样方法从161例发病年龄≥50岁的患者中随机抽取20例纳入LOPD组，男15例，女5例，年龄52～76岁，中位年龄65岁。记录患者的临床资料，包括病程、Hoehn and Yahr分期、统一帕金森病评定量表运动功能评分(unified Parkinson disease rating scale part Ⅲ， UPDRS Ⅲ)以及起病侧别。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Biograph 64 TruePoint PET/CT和GE Discovery VCT扫描仪。检查前均使患者安静休息至少30 min，经肘静脉注射示踪剂。DAT显像示踪剂使用11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)，多巴胺D2受体显像使用雷氯必利(11C-Raclopride)，均由我科采用住友加速器与派特生物技术公司多功能合成模块自行生产，放化纯度99%，剂量180～250 MBq。注射显像剂后，待患者继续安静休息30 min后进行脑显像，头部采集1个床位，PET采集时间4 min，以迭代法算法重建图像，层厚5 mm。CT扫描管电压120 kV、管电流110 mA，经CT衰减矫正后获得轴位、矢状位和冠状位PET/CT图像，并配准至标准脑结构图。2项检查间隔时间为1～7天。

1.3 数据处理及图像分析 采用波尔脑定量系统PET版(版本2.0，北京雅森科技发展有限公司)，由2名核医学专业主治医师观察旋转MIP图和连续断层图像，对PET显像结果进行初步视觉分析。双侧尾状核(头部、体部、尾部)和双侧壳核(前部、后部)放射性分布均匀、饱满为显影正常[4]。通过与标准脑结构匹配校准，计算机软件自动在左右侧尾状核、壳核、小脑皮层勾画ROI，获得ROI内放射性计数，见图1。计算尾状核和壳核DAT、D2受体结合量指数，结合量指数=尾状核或壳核ROI内放射性计数/小脑皮层放射性计数-1，反映DAT和D2受体的数量[5-6]；计算尾状核和壳核左右侧放射性不对称指数，计算方法为：[(L-R)/(L+R)]×2×100，其中L和R分别为左侧和右侧ROI内放射性计数。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示。对YOPD组与LOPD组间尾状核和壳核DAT、D2受体结合量指数及不对称指数采用协方差分析进行比较，以矫正病程和UPDRS Ⅲ评分的影响。对不符合正态分布的计量及等级资料以中位数(上下四分位数)表示，2组间年龄、病程、Hoehn and Yahr分期、UPDRS Ⅲ评分的比较采用Mann-WhitneyU检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

YOPD组与LOPD组年龄差异有统计学意义(Z=-4.80，P<0.01)，病程、Hoehn and Yahr分期、UPDRS Ⅲ评分差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。YOPD组8例左侧肢体起病，5例右侧起病；LOPD组中，13例左侧起病，7例右侧起病。

表1 YOPD组与LOPD组临床资料比较[中位数(上下四分位数)]

图1 波尔脑定量系统自动勾画ROI示意图 A.轴位； B.矢状位； C.冠状位

13例YOPD患者中，11例双侧纹状体DAT分布减低伴D2受体表达上调，起病对侧较明显，见图2；2例患者DAT分布正常伴D2受体表达上调，见图3。20例LOPD患者双侧纹状体均见DAT分布减低、D2受体表达上调，起病对侧较明显，见图4。

YOPD组与LOPD组间起病对侧和起病同侧尾状核、壳核DAT结合量指数差异均无统计学意义(P均>0.05)；YOPD组尾状核与壳核的DAT不对称指数均高于LOPD组，差异均有统计学意义(P均<0.05)；见表2。

YOPD组起病对侧和起病同侧壳核D2受体结合量指数均高于LOPD组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，而2组间尾状核D2受体结合量指数差异无统计学意义(P均>0.05)；2组间尾状核及壳核D2受体不对称指数差异均无统计学意义(P均>0.05)；见表3。

3 讨论

DAT位于多巴胺神经元突触前膜，能重新摄取释放进突触间隙的多巴胺递质，反映多巴胺神经元突触前功能。DAT减少与PD发展关系密切。11C-CFT PET显像已经成为研究PD的重要影像学手段之一[7]。与LOPD相似，YOPD患者多以壳核受累为主，伴不同程度尾状核受累。国外一项组织病理学研究[8]表明，黑质多巴胺神经元缺失以腹外侧致密部为主，而后者神经纤维投向壳核后部。本研究结果显示YOPD组与LOPD组间起病对侧和起病同侧尾状核、壳核DAT结合量指数差异均无统计学意义(P均>0.05)，提示YOPD患者突触前膜DAT数量与LOPD患者无差异，表明黑质—壳核通路多巴胺能神经元缺失程度相似。本研究还发现YOPD组尾状核与壳核的DAT不对称指数均高于LOPD组(P均<0.05)，提示YOPD患者起病对侧尾状核、壳核神经元受累程度明显大于起病同侧，且这种侧别差异比LOPD更为明显。PD患者多为单侧起病，并逐渐累及双侧肢体。关于单侧起病的原因目前尚未明确。起病症状的侧别对于诊断与鉴别诊断以及制定治疗策略等方面有重要作用。既往研究[9]显示，右侧肢体起病的PD患者更易并发认知功能障碍，左侧肢体起病者预后相对较好，其机制有待组织病理学研究证实。

表2 YOPD组与LOPD组间尾状核和壳核DAT结合量指数和不对称指数比较(±s)

表2 YOPD组与LOPD组间尾状核和壳核DAT结合量指数和不对称指数比较(±s)

组别起病对侧结合量指数尾状核壳核起病同侧结合量指数尾状核壳核不对称指数尾状核壳核YOPD组(n=13)1.47±0.611.12±0.231.63±0.311.52±0.400.29±0.120.33±0.15LOPD组(n=20)1.38±0.401.08±0.741.55±0.281.47±0.370.16±0.130.24±0.08F值1.511.181.761.363.893.24P值0.610.850.450.720.010.03

表3 YOPD组与LOPD组间尾状核和壳核D2受体显像结合量指数和不对称指数比较(±s)

表3 YOPD组与LOPD组间尾状核和壳核D2受体显像结合量指数和不对称指数比较(±s)

组别起病对侧结合量指数尾状核壳核起病同侧结合量指数尾状核壳核不对称指数尾状核壳核YOPD组(n=13)3.31±0.284.67±2.012.20±0.313.28±0.710.32±0.150.28±0.13LOPD组(n=20)2.89±0.753.15±1.021.98±0.792.68±0.650.46±0.230.37±0.19F值2.923.871.953.490.940.50P值0.060.010.190.020.060.15

图2 患者男，37岁，YOPD，右侧起病，病程12个月 DAT显像PET图(A)、D2受体显像PET图(B)、DAT显像PET/CT融合图(C)和D2受体显像PET/CT融合图(D)示双侧壳核DAT分布减低，D2受体表达上调，左侧为著 图3 患者女，22岁，YOPD，左侧起病，病程153个月 DAT显像PET图(A)和D2受体显像PET图(B)、DAT显像PET/CT融合图(C)和D2受体显像PET/CT融合图(D)示双侧壳核DAT分布正常，D2受体表达上调 图4 患者男，62岁，LOPD，右侧起病，病程78个月 DAT显像PET图(A)和D2受体显像PET图(B)、DAT显像PET/CT融合图(C)和D2受体显像PET/CT融合图(D)示双侧壳核DAT分布减低，D2受体表达上调，左侧为著

纹状体突触后膜多巴胺D2受体状态与PD的疾病发展、治疗效果有密切关系[10]。早期PD患者突触后膜D2受体表达上调，但疾病晚期D2受体数量亦逐渐减少，与多巴胺神经元数量绝对值减少有关[11]。本研究结果显示，YOPD患者起病对侧和起病同侧壳核D2受体结合量指数均高于LOPD组(P均<0.05)。分析可能原因：①YOPD患者突触后膜D2受体数量绝对值增高；②D2受体亲和力增高。治疗PD的药物多作用于多巴胺D2受体，国内外诸多临床研究[7，12]结果表明，药物治疗效果在YOPD患者优于LOPD患者。本研究结果提示，突触后膜有更多或更具亲和力的受体可能是YOPD患者疗效较好的原因。

本研究YOPD组2例患者DAT显像结果视觉分析正常，但D2受体显像双侧壳核均上调。研究[13-14]显示，约10%临床确诊PD患者的DAT显像结果正常，认为可能因病情较轻导致轻微图像异常而未被肉眼识别，或为SWEDDs(subjects with scans without evidence of dopamine deficiency)现象[15]。本研究中这2例患者均表现为典型的运动功能症状，美多芭治疗效果好，且D2受体表达均上调， SWEDDs的可能性较大。值得注意的是，这2例患者均有PD相关阳性家族史，提示基因缺陷可能在此类患者疾病的发生机制中具有一定作用。

本研究为回顾性分析，且国内外对于YOPD的年龄界定尚不统一，简单按年龄因素对PD进行分类，可能忽略基因、环境、精神心理等因素对于疾病发生发展的影响，从而干扰对PD患者的PET研究。

总之，YOPD纹状体多巴胺神经元功能受损程度及侧别差异与LOPD有显著不同，提示其病理基础存在差异，可能为寻找新的治疗靶点提供依据。