静息态fMRI观察终末期肾病患者大脑自发神经活动异常与认知障碍的相关性

李 朋，马雪英，丁 墩，张华文，张 明*

(1.西安交通大学第一附属医院医学影像科，陕西 西安 710061；2.陕西省核工业二一五医院医学影像科，陕西 咸阳 712021)

认知功能障碍是终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)患者最常见的神经系统并发症，并随着维持性透析时间的延长而逐渐影响ESRD患者生活质量，甚至导致患者死亡[1]。ESRD患者认知功能障碍的潜在神经机制目前尚不清楚，且易被临床所忽视[2]。静息态fMRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)已广泛用于精神类疾病及神经退行性疾病的机制研究[3]。既往研究[4-5]表明，ESRD患者存在大脑多区域自发神经活动及功能连接减低，且与执行、记忆、注意力等认知维度下降有关。本研究采用rs-fMRI观察维持性血液透析ESRD患者大脑自发神经活动异常，分析其与认知功能障碍的相关性，尝试探讨导致其认知障碍的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年1月—12月于陕西省核工业二一五医院接受维持性血液透析治疗的28例ESRD患者(ESRD组)，男20例，女8例，年龄19～44岁，平均(34.1±8.4)岁；病程(11.25±0.55)年；透析时间(31.34±20.71)个月。纳入标准：①符合美国肾脏病学会关于ESRD的诊断标准[6]；②年龄18～48岁；③原发病均为肾小球类肾病；④透析时间>3个月，且每周规律透析3次；⑤右利手。排除标准：①颅脑器质性病变，如脑肿瘤、脑梗死、脑软化、脑出血、脑积水等；②糖尿病；③精神类疾病、传染病；④心、脑血管类疾病；⑤MR检查禁忌证。同期招募与ESRD组患者性别、年龄相匹配的健康志愿者25名为对照组，男18名，女7名，年龄20～44岁，平均(32.8±10.4)岁。纳入标准：①年龄18～48岁；②有近5年健康体检报告，排除器质性疾病及传染病；③右利手。本研究经陕西省核工业二一五医院伦理委员会批准，所有受试者均知情同意。MR扫描前，所有受试者均完成蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)评分，检查前4 h检测血肌酐及尿素水平。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery MRI 750 3.0T MR扫描仪，8通道头颈联合线圈。嘱受试者仰卧，佩戴耳塞，以软垫固定其头部，嘱其扫描过程中放松、双眼紧闭，但不能入睡。首先行常规MR扫描，以排除颅内器质性病变。以3D-BRAVO序列采集高分辨全脑结构图像，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，翻转角15°，矩阵256×256，层厚1 mm，无层间隔，共扫描140层。rs-fMRI采用单次激发SE-EPI序列，TR 2 000 ms，TE 50 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵64×64，翻转角90°，层厚4 mm，无层间隔，单次扫描时间6 min 10 s，包含185个功能容积。

1.3 图像处理与分析

1.3.1 数据处理 采用基于MATLAB的统计参数图(statistical parametric mapping， SPM 8；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)软件对数据进行预处理。步骤为：①剔除前10个时间点的rs-fMRI数据，以排除扫描开始时MR信号不均匀及受试者不适应对数据分析的影响；②剔除头动平移>1 mm或转动>1°的数据；③将原始数据配准到蒙特利尔神经研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)标准空间内，并设置体素大小为3 mm×3 mm×3 mm；④采用全宽半高值为6 mm的高斯核进行空间平滑处理以过滤噪声，提高图像信噪比；⑤进行去线性漂移和带通滤波(带宽0.01～0.08 Hz)处理，以减少低频线性漂移和高频生理性噪声的影响；⑥对数据进行去协变量处理，协变量包括脑白质、脑脊液、全脑信号及24个头动参数；⑦采用REST 1.4软件[7]进行低频振荡振幅算法(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)处理，计算全脑BOLD信号振幅的平均值，即BOLD信号强度，并平均全脑ALFF到每个体素，获得每个受试者的平均ALFF脑图。

表1 ESRD组与对照组一般资料比较

表2 ESRD组较对照组平均ALFF减低脑区

图1 ESRD组较对照组平均ALFF值减低的脑区(蓝色区域)

1.3.2 统计学分析 采用SPM 8软件对ESRD组和对照组的平均ALFF图进行统计分析。采用两独立样本t检验比较2组平均ALFF值，将年龄、性别作为协变量，以去除其影响，P<0.001[错误发现率(false discovery rate， FDR)校正]为差异有统计学意义，获取2组间有差异脑区。提取ESRD组与对照组差异性脑区的平均ALFF值，并与MoCA评分、血肌酐、血尿素水平进行Pearson相关分析，将年龄，受教育程度、性别作为协变量以去除其影响，P<0.001(FDR校正)为差异有统计学意义。

2 结果

ESRD组与对照组间年龄、性别、受教育程度差异均无统计学意义(P均>0.05)，ESRD组MoCA评分低于对照组(P=0.006)，见表1。

与对照组比较，ESRD组平均ALFF值减低的脑区包括双侧额中回、双侧额内侧回、右侧额上回、双侧楔前叶、双侧额下回、双侧尾状核、双侧扣带回、左侧枕中回和双侧颞中回(P均<0.001，FDR校正)，见表2、图1；未见平均ALFF增高的脑区。

去除年龄、受教育程度、性别影响后，ESRD组左侧额中回(r=0.68，P<0.001，FDR校正)及左侧颞中回(r=0.59，P<0.001，FDR校正)平均ALFF值与MoCA评分呈正相关，见图2；其他差异脑区与MoCA评分无明显相关性(P均>0.05)。ESRD组的血肌酐水平为(937.42±274.81)μmol/L，尿素水平为 (23.82±8.55)μmol/L，2组间差异脑区的平均ALFF值与血肌酐、血尿素水平均无明显相关性(P均>0.05)。

图2 ERSD组ALFF值与MoCA评分有相关性的脑区

3 讨论

本研究采用rs-fMRI技术观察ESRD患者大脑多区域自发脑活动异常，结果显示患者MoCA评分与左侧额中回(r=0.68)及左侧颞中回(r=0.59)ALFF值呈正相关，提示ESRD患者认知功能障碍与局部脑区自发脑功能异常关系密切，有望为ESRD患者认知功能障碍提供影像学标记。

rs-fMRI技术基于不同血红蛋白结构在磁场中性质的差异，通过获取脑内血红蛋白不同信号强度变化反映异常神经元活动及部位，具有良好的时间及空间分辨力，已成为神经影像领域研究脑功能改变的重要方法[3,8]。本研究结果提示ESRD患者多个脑区出现自发脑活动减低，包括前额叶皮层、楔前叶、尾状核、扣带回、颞中回及枕中回。楔前叶是默认模式网络及额顶叶网络的关键节点，与情景记忆、维持觉醒状态及视觉空间执行功能密切相关[9]；前额叶皮层则是执行、注意力、记忆及情感控制的中枢[10]；而扣带回是情感信息加工与处理、学习及记忆的关键脑区[11]。Ni等[12]通过rs-fMRI技术发现与正常对照组相比，ESRD组内侧前额叶、后扣带回、楔前叶功能连接减低，且与认知量表相关。Liang等[13]通过rs-fMRI的局部一致性分析方法，发现轻微肾性脑病的ESRD患者默认模式网络、额叶及顶叶自发神经活动异常。另外，本研究还发现ESRD患者双侧尾状核自发神经活动较对照组明显减低。尾状核是基底核团的组成部分，与程序性学习、联想学习、语言组织、记忆密切相关，且被证实在人类睡眠周期调控方面发挥重要作用[14]。本研究ESRD组双侧尾状核自发活动明显减低，可能与ESRD患者学习及记忆损伤有关。本研究虽未测评ESRD患者的睡眠质量，但既往研究[2]已证实ESRD患者多存在失眠、入睡困难等睡眠功能障碍表现且与认知损伤相关。

本研究通过差异脑区与MoCA评分相关分析发现，ESRD患者左侧额中回及左侧颞中回ALFF值与MoCA评分呈正相关，提示这些脑区自发脑活动异常与ESRD患者整体认知功能下降密切相关。颞中回参与默认模式网络及语义记忆网络的构建，并与语言信息处理及加工、词语记忆、演绎推理等认知功能有关[15]；而额中回是背外侧前额叶的组成部分，参与整体认知计划、处理及工作记忆等过程[16]。Li等[17]通过rs-fMRI及局部一致性分析方法发现无明显精神症状的ESRD患者额中回及颞中回自发神经活动减低。Luo等[18]也发现，在维持性腹膜透析患者中，左侧颞中回自发神经活动减低且与认知量表评分下降密切相关。

目前，ESRD患者出现认知损伤的潜在神经机制尚不明确。Ni等[12]发现ESRD患者血肌酐水平与默认模式网络中扣带回功能异常有关；另有学者[13]指出，血中尿素累积可能是ESRD患者楔前叶自发神经活动减低的原因。本研究并未发现ESRD患者存在与血肌酐及尿素水平相关的脑区，与既往研究[12-13]结果不一致，推测原因可能是本研究入组ESRD患者病因均为肾小球疾病，而既往研究入组ESRD患者具有多种病因。

本研究的不足：①为横断面研究；②样本量较小；③对ESRD患者使用的神经心理学评估量表不全面，MoCA量表只能反映整体认知功能，未来应侧重于不同认知障碍类型的神经影像学机制研究。