恶性胸膜间皮瘤误诊为结核性胸膜炎17例原因分析

王志刚 丁红

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelio-ma，MPM) 是一种侵袭性强、病死率高、生存期短的高度恶性肿瘤[1]。其发病率近年来有上升趋势，因该病好发于中老年人群，故随着我国人口步入老龄化，其发病率将持续增加[2]。MPM起病隐匿，常以胸痛、胸腔积液为主要就诊原因，同其他胸膜疾病相比不具备特异性，且发病初期胸痛表现轻微，不易被重视；诊断依赖于胸腔镜取样及其他组织病理活检，但因基层医院缺乏以上检查手段，且部分患者在早期难以接受有创检查，导致多数患者误诊时间较长；又由于MPM的发病率远低于结核性胸膜炎(tuberculous pleural effusion，TPE)，且在早期影像学及实验室检查上很难与TPE相鉴别，故常被误诊为TPE而延误治疗[3]，总误诊率可达48.6%[3]。另外，该病诊断后缺少有效的治疗手段，手术不能根治，放、化疗治疗效果欠佳，导致大部分患者在诊断后2年内死亡，平均中位生存期<1年，5年生存率<1%，故该病早期诊断意义重大。现总结盘锦市传染病医院2010—2017年收治的误诊为TPE的17例MPM患者资料，以为临床诊治该病提供参考。

对象和方法

1.研究对象：收集盘锦市传染病医院2010—2017年收治入院的253例TPE患者资料，发现17例患者最终诊断为MPM，误诊率达6.7%。所有患者入院后均行结核菌素皮肤试验(PPD试验)、胸腔积液涂片抗酸杆菌镜检、血结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)、胸腔穿刺液(胸腔积液)外观及生化检查，以及胸腔积液和血癌胚抗原(CEA)、胸腔积液脱落细胞等检测；并进行胸部CT扫描、胸膜活体组织病理检查。总结分析患者临床资料以了解误诊原因并提出避免措施。

2. TPE临床诊断依据[4]：(1)有发热、盗汗、乏力、消瘦等结核中毒症状(有一部分结核病患者症状不典型，特别是老年人)；有咳嗽、胸闷、胸痛等症状。(2)PPD试验阳性或强阳性、T-SPOT.TB检查阳性。(3)胸腔积液为渗出液，以淋巴细胞分类为主；非血性、典型的恶性胸腔积液的表现。(4)胸腔积液腺苷脱氨酶(ADA)升高对诊断具有重要参考意义，但有部分患者也表现为不升高。(5)血和胸腔积液检测CEA不升高或升高不明显。(6)胸腔积液脱落细胞学检查未见恶性肿瘤细胞。(7)肺部未见肺癌表现或有肺结核病变。(8)排除恶性肿瘤、风湿性疾病等。(9)诊断性抗结核药物治疗有效。(10)胸腔积液涂片抗酸染色镜检阳性，或结核分枝杆菌培养阳性，但阳性率低；胸腔积液TB-DNA聚合酶链式反应(PCR)核酸检测阳性。(11)胸膜活体组织病理检查，获得标本的方法有：胸腔穿刺活检、胸腔镜活检、开胸活检。具备(10)或(和)(11)可确诊；具备(1)～(9)可临床诊断，其中(4)与(9)具有重要临床参考意义。本组17例误诊患者入院后胸腔积液检查均为渗出性积液，其他检查结果也缺少支持肿瘤和风湿类疾病等证据，故均误诊为TPE，行抗结核药物治疗。

3. MPM诊断依据[5]：(1)胸腔积液或活检组织行结核病原学检查均阴性；(2)脱落细胞学检查发现肿瘤脱落细胞，最终由胸腔穿刺活检、胸腔镜活检、开胸活检获得组织病理标本确诊。

4.确定误诊情况：在TPE治疗过程中，出现以下情况考虑误诊：(1)病情再次反复、症状加重，胸腔积液增多，胸膜增厚；(2)治疗与疗效矛盾；(3)找到肿瘤脱落细胞。

结 果

1. 一般情况：17例MPM患者中，男12例(70.6%)，女5例(29.6%)；年龄31～72岁，平均(45.6±11.8)岁，>40岁者12例(70.6%)；右侧9例(52.9%)，左侧6例(35.3%)，双侧2例(11.8%)； 胸痛14例(82.4%)，其中9例(64.2%)胸痛呈持续性或间断性加重；其他症状表现为胸闷11例(64.7%)、咳嗽9例(52.9%)、消瘦、乏力5例(29.4%)、发热3例(17.6%)等。病程(从发病到就诊时间)5 d至3个月；1例既往有石棉接触史，6例有吸烟史，2例有肺结核病史，均表现为肺部纤维条索影及钙化灶。详见表1。

2.实验室检查：初诊时胸腔积液脱落细胞检查均未查到恶性细胞，抗酸杆菌涂片镜检均为阴性。PPD试验阳性8例，其中强阳性2例；血T-SPOT.TB阳性6例(患者入院时即做此项检查，其中2例阳性患者既往有肺结核病史)；胸腔积液穿刺抽吸6例(35.3%)显示为橘红色，11例(64.7%)为黄色，其中2例开始为黄色后演变成血性。胸腔积液生化检测：均为渗出液，白细胞(WBC)计数为1300～7500×106/L(正常值<100×106/L)，分类均以淋巴细胞为主(50%～86%)；乳酸脱氢酶(LDH)全部升高，达280～1520 U/L(正常值<200 U/L)，平均(439.76±301.82) U/L；腺苷脱氨酶(ADA)升高6例，达32～56 U/L(正常值4～24 U/L)，平均(26.76±11.96) U/L。血癌胚抗原(CEA)均未见升高，胸腔积液CEA升高2例，分别达8.6 μg/L和9.2 μg/L(正常值≤5 μg/L)。详见表1。

3.胸部CT检查：本组患者均表现有不同形式的胸膜增厚，胸膜厚度最大值达1.4 cm，其中11例(64.7%)胸膜增厚超过1 cm；5例(29.4%)呈多发结节状增厚，4例(23.5%)呈波浪状增厚，2例(11.8%)呈弥漫性分布的椭圆形软组织影且与肺组织相连，6例(35.3%)呈弥漫性分布的胸膜环状增厚；9例(52.9%)纵隔胸膜明显增厚。其中8例患者行增强CT扫描，均可见不同程度的胸膜强化。17例均伴有胸腔积液，其中4例(23.5%)为少量积液，5例(29.4%)为中等量积液，8例(47.1%)为大量积液。5例(29.4%)患侧胸膜腔缩小固定，4例(23.5%)有纵隔、肺门淋巴结肿大，2例(11.8%)伴有少量心包积液，1例(5.9%)伴有少量腹腔积液。

4.误诊及确诊情况：本组17例误诊为TPE后均按照2H-R-Z-E/10H-R-E方案进行诊断性抗结核药物治疗，误诊时间为6 d至18个月，平均(80.6±132.6) d。其中4例患者在抗结核药物治疗过程中反复行胸腔积液结核病原学检查和脱落细胞检查，发现肿瘤细胞或疑似肿瘤细胞，误诊时间在6～18 d；包括1例在第2次行胸腔积液脱落细胞检查时报告阳性(恶性肿瘤细胞)，2例查到可疑肿瘤细胞，1例查到大量间皮细胞。3例患者(其中1例PPD试验 “+++”，1例T-SPOT.TB“+”)抗结核药物治疗后胸腔积液未见增长，症状缓解，但间隔3～18个月后胸腔积液又再次增多，胸膜增厚明显，病情反复；经皮肤穿刺胸膜活检组织病理检查结果均未提示肿瘤及结核病理改变，脱落细胞学检查均为阴性，误诊时间比较长。10例患者经规范的抗结核药物治疗无效或治疗效果与病情矛盾，不符合TPE临床转归，误诊时间在23～58 d，脱落细胞学检查均为阴性。

表1 17例MPM患者的临床资料

注“+～+++”为阳性，“+++”为强阳性；“-”为阴性

最终17例患者均转诊至上级医院行组织活检病理确诊。其中胸腔穿刺胸膜活检11例确诊7例，胸腔镜检查确诊9例(其中包括4例穿刺胸膜活检未能确诊者)，开胸手术确诊1例。病理学报告为上皮样型11例,肉瘤样型2例,混合型4例[5]。

讨 论

MPM是一种起源于胸膜间皮细胞或纤维细胞、胸膜下间皮组织，发生在胸膜和浆膜表面的具有高度侵袭性的恶性肿瘤[6]，是恶性间皮瘤好发的类型，约占80%[7]。既往认为是少见的肿瘤，认为石棉环境是MPM发病的高危因素，但目前发病率在全球范围内有上升趋势。TPE是临床上最为常见的胸膜疾病，由于存在不典型临床表现而与MPM难以区分，常造成误诊而延误治疗，故需分析MPM误诊原因及处理措施，以加深对两类疾病的理解和鉴别。

探析组术后2例患者出现感染，总感染率为5.56%，住院时间（4.0±1.1）天，对比组术后7例患者出现感染，总感染率为21.21%，住院时间（7.8±3.4）天，对比两组患者感染率以及住院时间，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

一、加强对MPM流行病学特征的认识

1.石棉及石棉类物质接触史：石棉是天然存在的，我国是石棉的生产和使用大国，广泛应用于各行各业，有非常庞大的人群处于职业和环境暴露中。既往认为MPM的发病与石棉及石棉类物质长期接触有关，并且接触时间越长越易致本病；国外报道有70%～80%的患者有石棉接触史，在接触石棉的人群中MPM发病率明显增加[8]。而本组患者仅有1例有明确石棉接触史。提示间皮瘤的产生不局限于职业史上[2]，对于胸腔积液患者无论有无石棉接触史，都应给予高度警惕。

2.年长者多见：由于MPM从暴露到发病需要10～40年的潜伏期[9]，故认为年龄越大发病率越高，对患有胸痛、胸闷、气短的中老年患者应进行鉴别。而TPE的发病年龄相对年轻。

3.发病率极低：MPM是一种相对少见的原发性胸膜肿瘤，占所有肿瘤的0.02%～0.04%[10]，约占胸膜肿瘤的5%[11]，而TPE占胸膜炎症的94%[12]；导致基层医院临床医师对诊治MPM缺乏足够的认识和经验，常以惯性思维考虑常见病及多发病，忽视了少见病。

4. 肺结核病史：魏星和杨淑苓[13]曾报道，22例MPM中有3例既往有同侧肺结核病史。本研究中2例患者既往有肺结核病史且有陈旧性肺结核病变、PPD试验阳性、T-SPOT.TB阳性、胸腔积液ADA升高等，导致误诊为TPE，而忽略了疾病的复杂性，以及与疾病并发等情况。

二、临床表现缺乏特异性

MPM早期起病隐匿，临床症状多样、不典型，可有咳嗽、胸痛、呼吸困难、发热、肩背痛、胸腔积液(60%～90%的患者)[14]，与TPE有许多相似之处，常常误诊为TPE，早期诊断困难[15]。本研究中部分患者初始症状不典型，除以上症状外，尚有发热、乏力、消瘦等症状，与TPE症状相似，易造成误诊。

应详细询问临床表现，对反复出现的、经规范抗结核药物治疗4周以上吸收不理想的胸腔积液，有进行性加重的与咳嗽或体位变化无关的顽固性胸痛、胸闷，一般镇痛药不能缓解的患者，以及无明显发热、盗汗等结核中毒症状的疑诊TPE患者应高度怀疑罹患MPM的可能性。且MPM的胸痛往往随胸腔积液的增多而加重,而TPE胸痛一般出现在早期，当大量胸腔积液形成后胸痛反而减轻或消失[12]。

三、实验室检查

1. 胸腔积液外观：MPM胸腔积液缺乏特异性，早期多呈淡红或淡黄色，为渗出性积液，细胞分类以淋巴细胞为主，与TPE相似。本组患者早期胸腔积液检查未出现提示有恶性病变的血性胸腔积液，仅有2例在发病2～3个月后胸腔积液才变为血性，而误诊为TPE。

3.ADA水平：ADA水平增高是T淋巴细胞对某些特殊病变局部刺激产生的一种反应。有报告指出，80%～90%的TPE中ADA均升高，其特异度为81%～97%，且数值在40 U/L以上有诊断意义[4]。故认为 ADA越高，TPE的可能性就越大。但一些患者在TPE早期ADA水平较低，后期才逐渐升高；而在一些非TPE、间皮瘤、肺癌中也有ADA升高的现象，故ADA不能作为TPE独立诊断的理想指标。如果反复胸腔积液中ADA检测结果持续在低水平，则不支持TPE[17]。本研究中有6例 ADA升高，其中2例ADA>40 U/L，也是干扰诊断的一个因素。

4.胸腔积液脱落细胞检查：胸腔积液脱落细胞检查阳性率较低，但仍是MPM早期诊断最有优势的方法之一[18]。近年来随着细胞免疫组织化学、基因检测等辅助手段的快速发展，细胞病理学检查结果可以与组织病理学检查一样可靠[19]。本组17例患者均行胸腔积液脱细胞检查，仅4例(24.0%)阳性，略高于文献报道的0%～22%[20]。可能与脱落细胞数量少，离心后显微镜下可见较多单核细胞和脱落老化间皮细胞，在胸腔积液中长时间存留易发生退行变性而失去其特征，致不易与间皮细胞相鉴别有关。当发现胸腔积液增长快且不形成包裹，就应高度怀疑恶性病变的可能,应反复多次检查胸腔积液脱落细胞,以提高阳性检出率。

5.组织病理学检查：目前MPM的确诊主要依靠于组织病理学检查[21]，对于胸腔积液原因不明、临床上高度怀疑本病而其他检查不能确诊者可取活检组织行病理学检查。有胸膜增厚者需积极行超声或CT引导下胸腔穿刺胸膜活检。有条件的医疗机构可行胸腔镜下胸膜活检，必要时可行开胸探查术。MPM 按细胞学类型可分为上皮样型、肉瘤样型及混合型，以上皮型为主，占60%[5]。MPM作为一种从浆膜腔间皮细胞进展而来的恶性肿瘤，有多种不同的异型性细胞，使得组织病理学诊断困难，因而其确诊应基于免疫组织化学检查[22]。通过光学显微镜检查免疫细胞化学、组织化学可提高恶性间皮细胞的检出率。对于免疫组织化学尚不能明确诊断的患者，基因检测、可溶性生物标志物检测及电子显微镜检查也是辅助诊断 MPM的有效手段[23]。

由于获得组织病理标本的方法及检测技术难度较高，一般基层医院不能开展活检技术，部分患者也抵触有创检查，故本研究所有患者均未在早期检查中考虑到进行活检组织病理学诊断，是导致误诊的最主要原因。

6. 其他检验方法：龙四军和周向东[24]通过Meta 分析的方法评价骨桥蛋白(OPN) 对于MPM的诊断准确性，发现OPN诊断是MPM的一种有效标志物，对MPM有诊断价值。OPN是一种具有多功能的分泌型糖蛋白，其在细胞与基质的黏附、免疫调节、肿瘤发展、细胞迁徙，以及许多其他的生物学过程中皆发挥重要作用。有研究报道，MPM患者的血清或血浆中OPN的水平要高于健康对照组，提示OPN可能是一种有价值的MPM诊断标志物[25]。

四、CT扫描

胸膜增厚为MPM的基本特征，多为弥漫性增厚，可同时累及脏层和壁层胸膜，表现为椭圆形、驼峰状、结节状、波浪状和环状增厚，厚度>1 cm 对本病的诊断有特征性意义。

早期胸部CT表现不典型，可有胸腔积液及胸膜肥厚等改变，以多发结节状增厚常见，而TPE胸膜常呈局限性增厚，少数可有结节状增厚[26]，但与TPE胸膜包裹增厚的病变非常相似；中晚期胸部多有胸膜环状固定增厚，为病变浸润纵隔致纵隔固定，胸膜弥漫性增厚，致肋间隙缩窄、患侧胸腔体积缩小，呈“冻结”征[26]；如果出现纵隔胸膜增厚、胸膜环状增厚，则很有可能是MPM[27]，与TPE晚期表现的胸膜弥漫性增厚，甚至出现脏层胸膜增厚、病侧胸廓缩小塌陷十分相似，给疾病鉴别造成困扰；但有研究认为TPE晚期纵隔无“冻结”征象，同侧胸廓也无变小趋势[26]。若胸膜不是肿块样增厚，CT平扫很难鉴别胸膜增厚的性质[28]，极易误诊为TPE、肺癌、胸膜转移瘤等[29]。

MPM的CT增强特征为胸膜增厚呈明显强化，如果肿块体积较大，则会出现囊变、坏死，呈密度不均匀强化[30]。本研究中所有患者均有不同程度的胸腔积液、胸膜增厚，甚至有患侧胸廓的缩小，与长期治疗效果欠佳的TPE或未经治疗的TPE影像学所见十分相似；加之基层医院医生对胸膜腔疾病认识较为肤浅，认为胸膜强化与否对诊断疾病意义不大，未将增强CT作为常规的检查手段，也是造成误诊的主要原因。

相关研究指出，MPM单侧弥漫性胸膜增厚所占比率高达85%，且MPM倾向于单侧发病[31]，少数可为双侧侵犯，本研究结果与之相似。多数MPM患者通常并发大量胸腔积液，少数患者可侵及心包致心包积液，而钙化较罕见；而未经规范治疗的TPE也会出现心包积液及常见胸膜钙化。

五、胸腔镜检查的必要性

牟向东等[32]认为采用内科胸腔镜检查是最佳方法，由于能够窥视整个胸膜腔，可在直视下对病变胸膜行多点、深而大的取材以获得组织学诊断依据，因而具有较高的敏感度和特异度，正确诊断率可超过90%[12]。本研究经胸腔镜取样确诊患者9例。而且MPM同TPE在胸腔镜下的表现区别较大，MPM主要表现为弥漫性胸膜广泛增厚，可见凹凸不平、弥漫分布大小不等的结节，甚至可见大的肿块样改变，颜色可为黄色、暗红或黑灰色，质硬，不易钳取，而胸膜粘连较少；而TPE主要表现为胸膜充血、水肿、肥厚、纤维素沉积，常见粘连和分隔，多表现为蛛网状、幕状粘连，可形成多房包裹，可见分布有粟粒状小结节[2]，在取样的同时也可进行鉴别。

六、试验性抗结核药物治疗有效

既往文献报道，结核病、化学性肺炎、病毒性感染等慢性病均可并发间皮瘤[33]；少数胸腔积液的患者在抗结核药物治疗后，在很长一段时间内未再出现胸腔积液的增多，而被误诊为良性疾病，直到再次出现积液而被确诊[34]。本研究中3例患者经抗结核药物治疗后，初期症状曾有一过性改善，胸腔积液一度吸收好转，但间隔3～18个月后胸腔积液又再次增多，胸膜增厚明显，病情反复，不排除并发结核病的可能，但最终没有得到结核病病理检查的支持。另10例患者经1～2个月规范的抗结核药物治疗无效或治疗效果与病情矛盾，不符合TPE临床转归，为误诊的原因之一。

综上，对MPM认识不足及检查手段受限为误诊主要原因。对于原因不明的渗出性胸腔积液，应警惕MPM的可能。注重临床表现及影像学检查特征，对于顽固性、增长快速的胸腔积液、无确凿的结核感染证据，或经规范抗结核药物治疗效果不佳者，尤其出现血性胸腔积液，且伴有持续性胸痛、胸闷、气促，无明显发热、盗汗症状的中老年患者，应高度怀疑罹患MPM的可能。在基层医疗单位中，由于进行活组织病理学检查技术的受限，使很多不能明确病因诊断的胸腔积液患者误诊误治，最终失访或死亡；还有少数患者经胸腔积液脱落细胞病理学检查明确或可疑为肿瘤细胞，但因条件所限未做进一步活检加以确诊。故笔者认为，重视胸腔积液脱落细胞学检查，尽早行B型超声或CT引导下胸膜活检，以及胸腔镜检查、开胸探查等，结合活检组织病理学及免疫组织化学染色检查，该病的检出率将得到进一步提高，应引起临床医师和疾病控制中心有关部门的重视。