协日嘎三味散对口腔扁平苔藓组织中TNF-α和IL-6表达的影响

陈俊芳，张雪梅

（1.内蒙古民族大学，内蒙古自治区 通辽 028000；2.内蒙古民族大学附属医院，内蒙古自治区 通辽028000）

口腔扁平苔藓（Oral lichen planus，OLP）是指发生在口腔黏膜部位的扁平苔藓（Lichen planus，LP），是一种原因不明的慢性潜在性炎症性疾病，损害常见于颊黏膜后侧，特点为树枝状或网状银白色细纹及小丘疹，对称分布，是最常见的非感染性的口腔黏膜病[1]。本文选用了协日嘎三味散，对30例OLP患者进行治疗，并观察其对患者血清中肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-6水平的调节。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取内蒙古民族大学附属医院皮肤科2016年6月—2017年6月经病理科确诊的60例OLP患者，临床诊断为糜烂型、萎缩型或斑纹型OLP，其中男24例，女36例，年龄26～72岁，平均年龄（49.35±5.76）岁，病程 3个月～8年，平均病程（33.07±6.26）个月，所有患者均做病理检查并由同名病理医生确诊。研究对象入选标准：①所有患者均符合WHO推荐的OLP病理诊断标准:上皮过角化；棘层增生或萎缩；基底细胞液化变性；上皮固有层炎症细胞浸润带；②半年内未使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者；③向患者解释试验目的，自愿参加并能随访治疗者，签署知情同意书。排除标准：①患者有全身严重系统性疾病；②伴有恶性肿瘤或恶性肿瘤病史；③妊娠及哺乳期妇女；④目前使用抗凝血剂或抗血小板药物。

1.2 研究方法 应用随机数字表将60例OLP患者分为试验组（A组）和对照组（B组）各30例，2组在性别、年龄、病损部位和面积、发病时间等方面比较差异无统计学意义，有可比性。治疗组:口服协日嘎三味散（内蒙古民族大学附属医院院内制剂），500 mg/次，2 次/d。对照组：雷公藤总甙片，2 片/次，3次/d口服。同时入选30例自愿参加本次研究的健康人群作为正常对照组（C组）。8周为1个疗程。

TNF-α和IL-6水平检测:TNF-α、IL-6采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。操作按说明书进行。

1.3 评定标准[2]临床疗效评定:充血分级:0=无充血，1=轻度充血(黏膜呈浅红色或粉红色，但比正常黏膜颜色略深)，2=中度充血(黏膜呈红色)，3=重度充血(黏膜呈深红色)。白色斑纹分级:0=无斑纹，1=斑纹直径<0.5 cm，2=斑纹直径 0.5～1.0 cm，3=斑纹直径1.0+～1.5 cm，4=斑纹直径 1.5+～2.5 cm，5=斑纹直径2.5+～5.0 cm，6=斑纹直径>5.0 cm。两者相加结果0～3为轻度，4～6为中度，7～9为重度。

2 结果

2.1 治疗结果 2组间治疗后充血程度均有明显改善，协日嘎三味散（A）组治疗后充血好转情况略优于雷公藤（B）组；但协日嘎三味散（A）组和雷公藤（B）组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。经治疗后2组间在斑纹程度改善上差异有统计学意义，对斑纹的消除协日嘎三味散（A）组明显优于雷公藤（B）组，见表 1。

表1 2组治疗前后黏膜充血程度及白色斑纹比较（平均秩次）

2.2 不良反应 治疗组中治疗前、后患者均未出现不良反应；对照组中，因雷公藤总甙片具有一定毒性，可引起骨髓抑制、肝功能损害及胃肠道反应等不良反应，用药期间每2周复查患者肝功能及血常规等指标是否出现异常，其中2例患者于用药第4周出现轻度腹胀、腹泻，调整用药时间及用药剂量改为1片/次，3次/d口服后好转，3例患者于用药第6周复查血常规发现白细胞计数略降低，用药剂量改为1片/次，3次/d口服至治疗结束，并于结束后1个月再次复查均恢复正常。

患者治疗前TNF-α、IL-6水平明显高于正常对照（P=0.000＜0.05），TNF-α、IL-6 水平治疗后较治疗前有明显下降（P=0.001＜0.05）；尤其协日嘎三味散组改善明显，A组与B组比较（P=0.001＜0.05），见表2。

表2 2组治疗前后TNF-α、IL-6水平比较 （±s）

表2 2组治疗前后TNF-α、IL-6水平比较 （±s）

注：与C组比较，*P<0.05；与本组治疗前比较，#P<0.05；与B组疗后比较，△P<0.05。

组别 n T N F-α（u g/L） I L-6（u g/L）A 治疗前 3 0 2 0.5 0±0.3 3* 1 9.1 8±0.4 2*治疗后 1 0.1 5±0.2 7＃△ 1 0.0 3±0.2 1＃△B 治疗前 3 0 1 9.8 5±0.3 7* 1 8.9 7±0.3 5*治疗后 1 3.3 6±0.4 4＃ 1 3.5 6±0.3 7＃C 3 0 9.5 2±0.0 1 7.2 4±0.0 1

患者黏膜充血及白色斑纹程度重，TNF-α、IL-6水平就越高，重度明显高于轻、中度（P＜0.05），但TNF-α、IL-6轻度与中度相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表 3。

表3 患者黏膜充血、白色斑纹程度与TNF-α、IL-6水平关系比较 （±s）

表3 患者黏膜充血、白色斑纹程度与TNF-α、IL-6水平关系比较 （±s）

注：与轻度相比，*P<0.05，#P>0.05；与中度相比，*P<0.05。

程度 n T N F-α（u g/L） I L-6（u g/L）轻度 1 8 1 6.4 7±0.4 3 1 5.5 9±0.3 2中度 1 9 1 7.3 3±0.2 1# 1 6.1 8±0.1 7#重度 2 3 2 8.5 3±0.3 4* 2 6.3 5±0.4 1*

3 讨论

目前，OLP的病因仍不完全清楚，多数学者认为有细胞免疫参与在OLP的发病过程中，因此OLP可能是一种局限性的自身免疫性疾病[3]。OLP临床表现以白色条纹、白色斑块为主[4]。患者可表现为口腔黏膜出血糜烂、剧烈灼痛等。目前OLP临床治疗常规采用免疫抑制疗法，但已有免疫抑制剂如氯喹、左旋咪唑、糖皮质激素等多无特异性，治疗效果欠佳，且长期应用不良反应明显，应用受到明显限制[5]。

OLP的非常重要的启动因素就是炎症反应[6]。TNF-α有许多重要生物学活性，特别是诱发局部炎症反应及免疫调节方面，其能够刺激角质形成细胞和血管内皮细胞等靶细胞合成和分泌IL-1、IL-6等细胞因子参与免疫调节作用[7]。同时TNF-α和IL-1、IL-6又是促炎因子，能够诱导血管内皮细胞表达黏附因子-1促进炎症细胞游出血管壁参与局部炎症反应。协日嘎三味散作为我院院内制剂，在临床中应用已久，协日嘎三味散由姜黄、雄黄、豆霜等配伍制成，姜黄占主要成分，而姜黄素是姜黄的主要活性成分，姜黄素作为多种活性氧（ROS）包括超氧化物阴离子自由基和羟基自由基有效的清除剂,在癌症中发挥重要的作用[8]，同时姜黄素还可以抑制重要的炎症反应信号通路NF-kB，直接降低TNF-α和COX-2的促炎效果，减轻细胞的炎症反应[9]。

本文研究结果显示，与正常口腔黏膜相比，OLP患者血清 TNF-α、IL-6水平升高，提示 TNF-α、IL-6等细胞因子在OLP病变发生发展过程中起到一定的作用。此外OLP患者黏膜充血、白色斑纹程度越重，TNF-α、IL-6 水平就越高，提示 TNF-α、IL-6等细胞因子在OLP病变发生发展过程中可以相互作用，相互调节，TNF-α由脱颗粒肥大细胞所生成能与T淋巴细胞粘附因子相互促进彼此分泌，促使OLP的病损处于长期的慢性迁延，进而造成OLP的斑纹期和糜烂期[10]，作为OLP的临床疗效、病情预后的重要判断指标，来观察协日嘎三味散对OLP的临床疗效。同时，8周治疗结束后，治疗组中对OLP患者的TNF-α、IL-6水平调节明显优于对照组，而且治疗组中的患者经治疗后TNF-α、IL-6水平与正常对照组接近，表明协日嘎三味散对TNF-α、IL-6具有很好的调节作用。

综上所述，协日嘎三味散治疗OLP安全有效，其治疗机制与调节TNF-α、IL-6水平有关，但是否由上述的协日嘎三味散中的姜黄素所调节及具体的作用机制仍需要进一步的研究。

致谢：本文研究工作由内蒙古民族大学研究生科研项目（项目编号：NMDSS1763）所支持。