附睾上皮分泌蛋白4和糖类抗原125诊断输卵管癌的临床研究

屈雪， 秦晓松

卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌是妇科生殖系统常见的恶性肿瘤，输卵管癌较少见[1]。近年来，研究表明血清人附睾上皮分泌蛋白4(human epididymis secretory protein 4，HE4)和糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)在卵巢癌[2]、子宫内膜癌[3]、宫颈癌[4]等肿瘤都有不同程度的表达，但输卵管癌相关报道较少[5]。本研究对血清HE4和CA125在各盆腔恶性肿瘤中的表达进行总结，并对其在输卵管癌诊断应用方面进行分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2016年10月至2018年1月中国医科大学附属盛京医院妇科病房收治574例盆腔肿物患者，年龄25～78岁，以术后病理诊断为标准分为8组：输卵管癌组48例、卵巢癌组157例、子宫内膜癌组72例、宫颈癌组70例、输卵管良性肿瘤组67例(包括输卵管炎症、积水、囊肿等)、卵巢良性肿瘤组80例(包括卵巢囊肿、囊腺瘤、纤维瘤等)、子宫良性肿瘤组80例(包括子宫肌瘤、息肉、腺肌症等)，另选同期60名健康女性样本设为对照组。各组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，所有研究对象排除膀胱癌、乳腺癌、慢性肾病、肺癌等其他恶性肿瘤及其他妇科疾病，均为新入院患者，术前未接受过放化疗。

1.2 方法 于患者入院后第2天清晨采集患者空腹血4 ml，置于真空促凝试管中，离心5 min(3 500 r/min)。采用罗氏Cobas E602电化学发光法测定血清HE4和CA125。试剂为罗氏试剂盒(厂家：Roche Diagnostics Gmb H，100测试/盒)，参考区间为血清HE4(0～140 pmol/L)、CA125(0～35 U/ml)。严格按照说明书操作。

2 结果

2.1 血清HE4和CA125水平比较 对8组进行单因素方差分析，结果显示血清HE4和CA125在卵巢癌中的表达均明显高于其他7组，差异有统计学意义(P<0.01)；血清HE4在输卵管癌组、卵巢癌组、子宫内膜癌组、宫颈癌组中的表达均高于输卵管良性肿瘤组、卵巢良性肿瘤组、子宫良性肿瘤组、对照组；在输卵管良性肿瘤组、卵巢良性肿瘤组、子宫良性肿瘤组中的表达高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。输卵管癌组、卵巢癌组、子宫内膜癌组、宫颈癌组中，血清HE4在输卵管癌组的表达高于宫颈癌组，差异有统计学意义(P<0.05)，与子宫内膜癌组比较差异无统计学意义(P>0.05)；血清HE4在输卵管良性肿瘤组、卵巢良性肿瘤组、子宫良性肿瘤组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。CA125在子宫内膜癌组、输卵管癌组、宫颈癌组、卵巢良性肿瘤组4组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，但均高于子宫良性肿瘤组和输卵管良性肿瘤组，在输卵管良性肿瘤组、卵巢良性肿瘤组、子宫良性肿瘤组中的表达高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 各盆腔肿瘤组血清HE4、CA125水平的比较±s)

组别HE4(pmol/L)CA125(U/ml)对照组(n=60)40.77±7.1314.27±7.96输卵管癌(n=48)181.15±156.03#263.71±309.56卵巢癌(n=157)435.70±320.12*984.29±1090.61*子宫内膜癌(n=72)133.94±104.09#120.10±180.41宫颈癌(n=70)69.07±36.4029.67±47.44卵巢良性肿瘤(n=80)55.35±27.4966.89±103.92子宫良性肿瘤(n=80)56.73±20.4926.21±25.36输卵管良性肿瘤(n=67)50.12±11.9830.72±27.77

*：与其他组相比，P<0.01；#与其他组相比，P<0.05

表2 血清HE4和CA125诊断输卵管癌的效能评价(%)

项目特异性灵敏度阳性预测值阴性预测值HE498.51*(66/67)54.17(26/48)96.30*(26/27)75.00(66/88)CA12586.57(58/67)50.00(24/48)72.73(24/33)70.73(58/82)HE4+CA12586.57(58/67)75.00*(36/48)80.00(36/45)82.86*(58/70)

*：与其他两项相比，P<0.052.2 血清HE4、CA125诊断输卵管癌准确性比较 以输卵管良性肿瘤组为对照，绘制血清HE4、CA125诊断输卵管癌ROC曲线。血清HE4和CA125曲线下面积分别为0.966和0.731；95%置信区间分别为0.934～0.998、0.637～0.826。结果显示，诊断输卵管癌血清HE4比CA125准确性更高。见图1。

图1 血清HE4、CA125诊断输卵管癌ROC曲线

2.3 血清HE4和CA125对输卵管良恶性肿瘤的诊断效能分析 根据67例输卵管良性肿瘤和48例输卵管癌中血清HE4、CA125测试结果，两项结果中有1项阳性即判为阳性，计算两项指标单项检测和血清HE4+CA125联合检测输卵管癌的特异性、灵敏度、阳性预测值、阴性预测值。结果显示，血清HE4+CA125联合检测的灵敏度和阴性预期值高于两项指标单独检测，差异有统计学意义(P<0. 05)；单独检测血清HE4时特异性和阳性预期值显著高于CA125单独检测及血清HE4+CA125联合检测，差异有统计学意义(P<0. 05)。详见表2。

2.4 输卵管癌患者血清HE4和CA125水平与病理分期及淋巴转移的关系 美国癌症联合委员会(AJCC)建议，以术后病理诊断为标准将输卵管癌按FIGO标准分为4期[7]。Ⅰ～Ⅱ期19例为1组，Ⅲ～Ⅳ期29例为另1组，结果显示Ⅲ～Ⅳ期组血清HE4和CA125水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期组，差异有统计学意义(P<0.05)。根据病理诊断是否有淋巴转移进行分组，结果有淋巴转移组血清HE4和CA125水平均高于无淋巴转移组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 不同分期输卵管癌血清HE4和CA125水平的比较±s)

组别HE4(pmol/L)CA125(U/ml)Ⅰ～Ⅱ期(n=19)81.79±33.1156.08±44.32Ⅲ～Ⅳ期(n=29)245.41±160.63*388.28±321.39*无淋巴转移(n=32)145.37±102.70195.56±205.17有淋巴转移(n=16)249.55±206.16#393.80±356.90#

*：与Ⅰ～Ⅱ期比较，P<0.05；#与无淋巴转移组比较，P<0.05

3 讨论

血清HE4是从附睾上皮远端发现的，属于乳酸蛋白结构域家族的一种分泌蛋白[8]。CA125是相对分子质量为(200～1 000)×103糖蛋白，因单克隆抗体OC125识别而命名，广泛应用于临床，缺点是假阳性率较高[9]。血清HE4在卵巢癌中含量很高，而在卵巢良性肿瘤及正常卵巢组织中含量极低[10]，对卵巢癌诊断具有较高特异性[11]。

在肿瘤良恶性鉴别中，肿瘤标志物因其简便、无创而广泛应用于临床，血清HE4和CA125是卵巢癌诊断比较成熟的指标[12]。本研究显示，血清HE4和CA125在卵巢癌的表达高于其他7组(P<0.01)，其中血清HE4比CA125更适合作为鉴别盆腔肿瘤良恶性的肿瘤标志物，血清HE4在各恶性肿瘤组中的表达均明显高于良性肿瘤组；而CA125在卵巢良性肿瘤组中的表达同样升高，虽然低于卵巢癌组，但明显高于子宫良性肿瘤组和输卵管良性肿瘤组，结果提示CA125可作为卵巢良性肿瘤与其他盆腔良性肿瘤鉴别的指标。在输卵管癌组中，血清HE4和CA125表达均高于输卵管良性肿瘤组，血清HE4和CA125同样可作为输卵管癌的肿瘤标志物，并能鉴别输卵管肿瘤的良恶性。

输卵管癌是一种具有侵袭性的恶性肿瘤，病程隐匿，早期症状不明显，其预后比同期上皮卵巢癌或其他原发妇科恶性肿瘤更差，因此早发现、早治疗对患者极为重要[13]。根据诊断输卵管癌ROC曲线，曲线下面积分别为0.966和0.731，表明血清HE4和CA125对输卵管癌诊断均有一定价值，血清HE4相比CA125对诊断输卵管癌准确性更高。

在输卵管癌诊断效能方面，血清HE4+CA125联合检测比两项指标单独检测灵敏度和阴性预期值更高，能提高诊断灵敏度。单独检测血清HE4对诊断输卵管癌特异性可达98.51%，适合用来鉴别输卵管肿瘤的良恶性，与CA125联合检测能够互补，提高诊断和鉴别价值。

依据术后病理诊断，对输卵管癌组按FIGO分期进行分组，结果显示血清HE4和CA125水平随着输卵管癌恶性级别升高而升高；在淋巴转移组血清HE4和CA125水平明显高于无淋巴转移组，因有淋巴转移患者均为Ⅲ、Ⅳ期，而无淋巴转移患者基本为Ⅰ、Ⅱ期，此结果与FIGO分期变化相符，血清HE4和CA125表达水平与恶性程度呈正相关。

综上所述，血清HE4和CA125不仅在卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌中有不同程度的表达，对输卵管癌诊断也具有重要作用，变化水平与输卵管癌病程密切相关，二者联合检测能提高检测敏感性，可作为输卵管癌早期诊断的肿瘤标志物之一。