ROS调节DNA甲基化对心血管疾病的影响

于瑞董

【摘要】心血管疾病是受到环境和遗传因素影响的复杂疾病。越来越多的证据表明活性氧（ROS）和DNA甲基化参与许多心血管疾病的过程。本文总结了ROS调节DNA甲基化在心血管疾病中的角色和作用。

【关键词】ROS；DNA甲基化；心血管疾病

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2018.30..02

心血管疾病一直以来是威胁人类生命健康的一大类疾病，据《中国心血管报2017》[1]，心血管疾病在我国的发病率和死亡率仍处于持续上升阶段。本综述主要关注ROS对DNA甲基化的调节作用，为治疗心血管疾病提供新的策略。

1 8-氧代脱氧鸟苷（8-oxodG）

ROS可以直接触发细胞内大分子的氧化，8-oxodG是DNA氧化损伤的产物。Lee等[2]发现8-oxodG的存在对邻近位点的甲基化有负面影响。此外，8-oxodG的形成会影响缺氧内皮细胞中低氧诱导因子（HIF-1）与促血管生成基因VEGF启动子的结合[3]。

2 5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）

ROS可以使5 mC羟基化形成5 hmC。羟甲基化与甲基化的功能不同，CpG岛甲基化抑制基因表达，而基因内部羟基化则促进基因表达。5 hmC会干扰DNMT1以阻断甲基化的形成，导致了CpG位点的间接去甲基化[4]。已有研究观察到在低氧条件下，5 hmC的富集和血管生成相关基因的表达相关[5]。

3 DNA甲基转移酶

ROS可降低体内甲基供体SAM的供应，从而限制DNMT的活性，导致DNA低甲基化。也有研究表明，在DNA甲基化过程中，超氧化物可使C-5位的胞嘧啶分子去质子化，由此加速DNA与带正电的中间体SAM反应，而不需要DNMT的催化，但是，该机制的直接证据尚未确定[6]。此外，ROS还可以通过增加DNMT的表达来诱导DNA高甲基化。在心肌缺血模型中观察到由HIF1-α诱导的DNMT1，DNMT3A和DNMT3B水平增加，这可以导致全基因组DNA甲基化增加，促纤维化基因的表达增强[7]，使用DNMT抑制剂可以缓解缺血损伤。

4 TET蛋白

ROS可以通过调节TET蛋白的表达，来调节DNA甲基化。有研究报道ROS诱导TET1蛋白表达增加，催化5mC向5 hmC转化，这导致LINE-1和几个参与ROS解毒和细胞周期停滞的特定基因去甲基化[8]。在内皮细胞中，缺氧可以降低TET蛋白活性，伴随着5hmC含量减少[9]。在动脉粥样硬化和血管损伤的小鼠模型中，TET2表达量与5 hmC含量成正相关，敲除TET2加剧了血管损伤反应；TET2过表达，可以促进血管平滑肌由分泌型向收缩型转换，大大减轻了血管内膜增生的现象[10]

5 结 论

ROS和DNA甲基化在复杂的生命过程中扮演着重要的角色。很多证据表明，在心血管疾病中，ROS可以通过调节DNA甲基化来影响表观遗传，对基因表达以及对心血管病理生理学过程产生重要影响。因此，探究ROS调节DNA甲基化在心血管疾病中的作用，仍需进一步研究，从而为心血管疾病的治疗提供新的靶点。

参考文献

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本文编辑：刘欣悦