乙肝疫苗临床试验受试者到期未采血影响因素研究

陈俊虎 满忠发 黄竹航 苏家立 张吉凯

疫苗临床试验主要是选择健康个体作为研究对象，又以选择健康儿童居多，具有受试者人数众多，研究试验现场分布明确等特点，也是疫苗产业化过程中必须经历的投人最大、风险最大、最为关键的决定性阶段。疫苗临床试验现场质量控制，是对整个临床试验的现场的质量管理及操作进行质量控制，在临床试验过程中是非常重要的一个环节。作为疫苗临床试验负责机构，做好试验现场相关环节的管理工作，尤其是受试人群的组织管理工作，则显得尤为重要。本文以乙肝疫苗临床试验为例，分析受试者到期未采血影响因素，并提出改进措施，为疫苗临床试验现场管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 乙肝疫苗临床试验基本情况

乙肝疫苗为国内某公司研制生产，受试对像为健康新生儿，按0、1、6个月免疫程序进行接种，第一针：出生24 h以内；第二针：第一针接种后第30+5天；第三针：第一针接种后第180+10天。受试者静脉血采集时间分别安排于第三针接种后1个月、1年、2年和3年。本临床试验项目于2016年4月启动，计划入组700人，受试者静脉血采集情况截止到2017年12月。

1.2 临床试验现场基本情况

临床试验现场选择广东省粤西某县级市，该地户籍人口约300万，接种适宜人群基数大，能够满足乙肝疫苗临床试验需要，同时该市具有地域广，村镇比较分散，相对珠三角地区，经济落后、交通不便利等特点。

1.3 临床试验实施单位基本情况

临床试验实施单位主要是某县级市疾病预防控制中心，该中心专门设立了项目办公室，设置接待室、知情同意室、体检入选室、采血室、接种室、观察室、应急处置室、档案室和物资室等部门，与当地医疗水平高的医院合作建立临床试验SAE医疗救治绿色通道。临床试验研究人员具有医学等相关专业的背景及执业资格，均经过《药物临床试验质量管理规范》(GCP)和疫苗临床试验技术培训。

1.4 采血信息获取

受试者完成第三针接种后1个月(30+5天)采集外周静脉血，临床试验研究人员，于采血前一周电话通知受试者家长如期到疾病预防控制中心采血，并对回答信息做详细记录；对于没有按时采血者，研究人员于采血前1天，再次电话通知受试者家长尽快完成采血，并对回答信息做详细记录；对于多次电话通知未果的受试者家长，研究人员会组织相关人员尽快上门随访，以便于在受试者家中完成采血，并记录相关信息。

1.5 数据处理

收集受试者采血信息、研究人员电话随访、上门随访信息等研究资料，整理并分类汇总，形成受试者到期未采血的影响因素资料，采用Excel2007处理数据，进行描述性分析。

2 结果

对研究人员随访信息进行总结，结果表明，乙肝疫苗临床试验中受试者到期采血612人(87.4%)，未采血88人(12.6%)，到期未采血主要影响因素是路途较远(36.4%)、家长外出打工(35.2%)、家长不接电话(10.2%)等，见表1。

表1 乙肝疫苗临床试验中受试者到期未采血影响因素构成比

3 讨论

我国疫苗临床试验均涉及多个机构，研究者主要为省级疾病预防控制中心专家，县市级疾病预防控制中心为研究现场单位，当地乡镇卫生院、防保所人员协助受试者招募参与临床试验工作，当地比较好的县市级医院作为严重不良事件(SAE)处置医疗机构，还有申办者、合同研究组织(CRO)和血样检测单位、统计分析单位等。因此，疫苗临床试验的质量控制是一个繁复而细致的过程，尤其是疫苗临床试验的现场质量控制。

受试者到期未采血的影响因素既有一般临床药物试验的共性因素，也有因为受试者自身、研究团队、疫苗特点等导致的个性因素。药物临床试验是一个高度专业的领域，对于国内广大人群而言，相对陌生，而且由于受试者和研究者医学知识的高度不对等性，部分参与临床试验的受试者或其家属把受试者等同于“小白鼠”[1]，又处于弱势地位[2]，一旦受试者或其家属的担心与临床试验要求相抵触，影响到疫苗临床试验受试者到期采血的依从性。疫苗临床试验又具有特殊的到期未采血的影响因素，可以概况为以下方面：第一，采血间隔时间长，本研究中按0、1、6个月免疫程序进行接种，采血为第三针接种后1个月、1年、2年和3年，导致受试者父母难以坚持完成；第二，疫苗临床试验招募过程中必须聘请当地乡镇防保所、村医参与[3]，导致部分受试者来自偏远地区乡镇，常因距离县级疾病预防控制中心路途远，影响及时采血；第三，在经济欠发达地区，青壮年父母外出打工现象十分普遍，研究人员利用节假日完成受试者入组后，受试者婴幼儿也会跟随父母外出[4]；第四，在受试者入组时，其监护人为爷爷奶奶或外公外婆等老年人[5]，受文化程度和信息理解、接受程度的限制[6]，他们非常害怕疫苗不良反应的出现，担心抽血影响受试者健康。

疫苗临床试验研究机构必须重视到期未采血的影响因素，提出合理的应对措施，高质量完成疫苗临床研究。具体措施如下：第一，疫苗临床试验现场研究机构通过多种形式的宣传，提高疫苗临床试验公众参与度。目前疫苗临床试验公众参与度不高，儿童家长对疫苗临床试验存在诸多误解，受试者招募困难，严重影响疫苗临床试验的进展[7-8]。县市级疾病预防控制中心，采用质朴的语言在单位宣传栏内介绍疫苗临床试验相关知识，结合“4.25-预防接种宣传日”、科教卫三下乡活动等社会活动，采用宣传册、图片、视频等形式[9]，扩大宣传面，消除广大群众对疫苗临床研究的误解，提高疫苗临床试验的参与意识。第二，研究者做好基层村医协调工作，充分利用当地卫生院、卫生站医生优势，协助招募受试者、研究随访、生物标本采集等工作[10]；尤其是对于距离疾病预防控制中心较远受试者，研究人员进行家庭内采血前，可先由当地卫生院、卫生站医生进行家庭地址信息确认。第三，负责随访的研究人员提前为受试者做好随访计划，加强沟通，建立起一种坦诚、友好、信赖的关系，推动临床试验顺利进行。研究人员在随访的过程中对受试者及其父母要态度友好，有问必答，即使是与试验无关的医疗问题，也要耐心地予以回答[11]；利用节假日、周末等受试者父母可能在家的机会，研究人员主动进行上门随访，家庭内采血。第四，充分利用研究现场的合作医院的技术优势，加强对疫苗临床试验中采血人员的培训，提高采血技能，减少受试者父母因采血困难带来的焦虑。