243例住院患者美罗培南的用药分析

杨丽雄 蔡丽秋

美罗培南（Meropenem）为人工合成的碳青霉烯类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、对β-内酰胺酶稳定等特点，且具有抗生素后效应[1]。对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属）和多数厌氧菌具有极强的抗菌活性[2]。在抗菌药物的分级管理中属于“特殊使用级”，是治疗重症感染的主要药物之一，不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。由于近年来耐药菌株不断增加，严重威胁碳青霉烯类抗菌药物的临床疗效。2017年3月3日，原国家卫生计生委发布了历史上最严的限抗令：《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》[3]，对碳青霉烯类抗菌药物实施专档管理，临床科室有使用该类药时，要按要求及时填报有关信息。通过加强督导，提高临床合理应用抗菌药物的水平，有效遏制细菌耐药。为了解美罗培南的用药情况，本文对某院2016年7月1日—2017年6月30日有使用美罗培南的患者病例进行了统计与分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

查阅某院2016年7月1日—2017年6月30日有使用美罗培南的住院患者病历243份。其中，男192例（占79.01%），女51例（占20.99%）；年龄14～91岁，平均（64.09±16.93）岁；住院天数1～238 d，平均（20.72±22.68）d。使用科室分布为：肺科201例（占82.72%），内科19例（占7.82%），感染科13例（占5.35%），外科系统9例（占3.70%），产科1例（占0.41%）。

1.2 研究方法

采用回顾性调查的方法，记录患者的病历号、临床诊断、给药剂量、给药天数、用法用量、肌酐值及病原学送检情况等。采用Excel表格记录和统计分析。243例患者中有199例进行了病原学检查，送检率81.89%。其中肺科171例（占85.93%），内科14例（占7.04%），感染科9例（占4.52%），外科系统5例（占2.51%）。243例患者中，只使用美罗培南1种抗菌药物的有61例（占25.10%）；除了美罗培南外，联合使用1种抗菌药物的有45例（占18.52%），联合使用2种抗菌药物的有77例（占31.68%），联合使用3种及以上抗菌药物的有60例（占24.69%）。

1.3 评价方法

本次调查分析以《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）、原国家卫生计生委办公厅《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》（国卫办医发[2017]10号）、《抗菌药物临床应用管理办法》（卫生部令[2012]84号）、《新编药物学》（第17版）、《中国国家处方集》相关文献及药品说明书等作为用药合理性的评价标准。

2 结果

2.1 血肌酐值分布情况

243例患者中，有241例进行肾功能检查，其血肌酐值的正常范围为62～115 μmol/L，具体结果分布如下：血肌酐值＜62 μmol/L的患者有105例，血肌酐值在62～115 μmol/L范围内的患者有99例，血肌酐值＞115 μmol/L的患者有37例。根据Cockcroft公式计算肌酐清除率（Ccr）。男性：Ccr（ml/min）=[（140－年龄）×体质量×88.4]/（72×血肌酐）；女性：Ccr（ml/min）=[（140－年龄）×体质量×88.4×0.85]/（72×血肌酐）。注：年龄（周岁）、体质量（kg）、血肌酐（μmol/L）、Ccr正常值：80～120 ml/min。其中有12例患者的肌酐清除率低于50 ml/min，而有5例患者没有进行给药剂量和给药频次的调整。根据药品说明书，肾功能减退患者美罗培南的用药剂量如表1所示。

表1 肾功能减退患者美罗培南的用药剂量

2.2 用药合理性评价

根据美罗培南药品说明书中的适应证，结合患者病情及各类参考资料，243份有使用美罗培南的病历中，合理及基本合理使用的有212例（占87.24%），不合理使用的有31例（占12.76%），不合理的具体原因详见表2。

表2 不合理使用美罗培南情况分析

3 讨论

美罗培南为第二代碳青霉烯类抗菌药物，广泛应用于耐药菌感染和重症细菌感染，对严重且多耐药的肺部感染[4]、腹腔感染、复杂性尿路感染、儿童化脓性脑膜炎[5]、脓毒症及脓毒症休克[6]等均有非常好的治疗效果。正因为应用范围广，使用过于随意，所以近年来耐药菌株不断增加。为此原国家卫计委制定了《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》，规定医疗机构要有专人定期收集、汇总本单位碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用情况信息表，并进行分析，采取针对性措施，督促临床合理使用，有效控制细菌耐药。

本文调查2016年7月1日—2017年6月30日有使用美罗培南的住院患者243例。结果显示，使用美罗培南的患者以老年男性为主，占79.01%；由于大部分为重症患者，而且年龄较大，所以平均住院天数较长；抗菌药物的使用以联合用药为主；住院科室主要分布在肺科，这可能与某院是呼吸疾病专科医院有很大的关系。病原学检查送检率81.89%，符合2012年《卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》规定的特殊使用级抗菌药物病原学检查送检率不低于80%的要求[7]。对每例患者血肌酐值进行登记（其中有2例没有进行肾功能检查），共有37例患者血肌酐值＞115 μmol/L，通过公式进行计算，仅有12例患者的肌酐清除率低于50 ml/min。重点对美罗培南的用药情况进行分析，发现有31例患者的用药存在不合理性，现分析如下。

3.1 品种选择不合理

比如对于病情较严重的患者，往往一入院临床医生就开始使用美罗培南，结果细菌培养出来才发现，敏感的药物除了美罗培南还有其他非特殊使用级抗菌药物。虽然美罗培南的抗菌谱非常广，抗菌效果非常好，但过于随意的使用，容易导致耐药菌的产生。说明书明确规定，使用本品的第3日应考虑是否有必要继续用药、停药或换用其他药物。真正培养出来的仅对美罗培南敏感的细菌其实不多，所以在细菌培养结果还没出来前就开始使用美罗培南并不是最佳做法，往往导致抗菌药物的使用级别过高，品种选择不够合理。本次调查就有8例是这样的病例。还有一种情况是，开始使用了几天非限制使用级别或限制使用级别的抗菌药物，病情无好转就改为美罗培南抗感染治疗。这种做法并不一定可取，因为有些抗菌药物起效比较慢，有些病症需要治疗一定的疗程才能有所好转，急于更换更高级别的抗菌药物可能会适得其反。所以抗菌药物临床应用指导原则规定：特殊使用级抗菌药物必须经具有相应处方权限的医生开具处方，并经具有抗感染临床经验的专家会诊同意后，方可使用[2]。

3.2 用法用量不合理

美罗培南的消除半衰期约为1小时，属时间依赖性抗菌药物，其临床药效取决于给药后血药浓度大于最低抑菌浓度的时间，延长滴注时间能改善临床药效。当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度并不能增加其杀菌作用[8]。根据药品说明书的要求，倘若没有严重的肝肾功能不全，给药时间应该是每8小时一次。但是临床上，有个别医生使用过于随意，自行将给药频次改为每12小时1次，这样容易导致有效治疗血药浓度时间达不到治疗要求。本次调查就有3例是这样的病例。当然，当患者的肌酐清除率低于50 ml/min时，是需要根据感染性质调整美罗培南的给药剂量和给药频次的，如表1所示。本次调查有5例患者没有进行给药频次的调整，其中有1例是严重脓毒症合并急性肾损伤（AKI）患者，根据查阅的相关资料，此病例是属于合理用药病例。因为脓毒症合并急性肾损伤患者中大部分存在营养不良和低蛋白血症、全身组织水肿。早期足量应用抗菌药物，有利于形成有效的组织药物浓度，使组织内有足够渗透浓度的抗菌药物，T＞MIC的时间延长，有利于达到抗菌目的，从而从根本上去除肾损害的原因。如果完全按照肌酐清除率水平减量使用抗菌药物，貌似保护了肾功能，实则不能形成抗菌药物有效组织浓度，T＞MIC时间缩短，感染因素不能去除，会继续造成肾脏单元的毒素损害[9]。所以，用法用量应当依感染性质而定。还有一种情况是，医嘱上写的用法为每天3次、每天2次、每天1次，没有按照药品说明书上的每8小时1次、每12小时1次、每24小时1次来给药，这样血药浓度不能始终维持在有效杀菌浓度范围内，达不到最佳治疗效果。本次调查有3例这样的病例。

3.3 用药疗程不合理

对于美罗培南的使用疗程，药品说明书规定：连续使用不超过2周，通常患者体温与白细胞计数恢复正常4 d即可停用或降阶梯治疗[10]，由于有时会出现谷草转氨酶及谷丙转氨酶升高，所以连续给药1周以上或有肝脏疾病的患者，应进行肝功能检查。本次调查共有4例患者的使用疗程超过2周，其中有3例从入院一直使用到出院，中间没有停药或降阶梯治疗。而有2例铜绿假单胞菌感染的患者使用超过1周。早有多数学者研究表明：使用碳青霉烯类抗菌药物超过1周会增加铜绿假单胞菌对美罗培南耐药的风险，原因是该菌株能水解β-内酰胺类抗菌药物的金属β-内酰胺酶和菌体外层细胞壁的特异性外模通道蛋白[11]。长时间使用广谱抗菌药物容易导致耐药和引起菌群失调，引发二重感染，增加不良反应的发生[10]。因此，合理恰当的抗菌药物使用疗程对患者的治疗起到非常关键的作用。

3.4 联合用药不合理

主要表现为无指征的联合用药，美罗培南本来就是广谱抗菌药物，对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和多数厌氧菌均具有极强的抗菌活性，再联用其他抗菌药物容易出现抗菌谱重叠，不良反应增加。本次调查有3例患者联合使用了甲硝唑氯化钠注射液，两者均有抗厌氧菌作用，无需联合使用。

碳青霉烯类抗菌药物对临床非常重要，可单独用于治疗重症感染，特别是对多重耐药革兰阴性菌所致严重感染效果好。而美罗培南是碳青霉烯类抗菌药物中最经常使用的一种药，所以合理使用美罗培南，延缓其耐药性的产生显得格外重要。还有，美罗培南与多种药物存在配伍禁忌[12]，也应当引起临床的高度重视。各医疗单位应该严格按照原国家卫生计生委发布的《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》的规定，加强对美罗培南的用药干预，制定合理的给药方案，充分发挥药物的最佳疗效，减少不良反应的发生和耐药菌的产生。