光学相干断层扫描血管成像诊断湿性年龄相关性黄斑变性的meta分析

韩梦瑶，蔡小军，王 顺

年龄相关性黄斑变性 （age-related macular degeneration，AMD）是目前全球老年患者致盲主要原因之一，分为干性黄斑变性和湿性黄斑变性，其中湿性黄斑变性对视力危害较大[1]。湿性黄斑变性是脉络膜毛细血管在黄斑部突破Bruch膜进入视网膜色素上皮层下或者是视网膜神经上皮层下形成脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），易发生渗漏或出血，损害患者视力，终至失明[2-3]。湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration,wAMD）的检查方法，主要包括荧光素钠眼底血管造影成像 （fundus fluorescein angiography，FFA），脉络膜吲哚青绿造影 （indocyanine green angiography，ICGA）和光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT），而FFA是目前世界公认金标准[4-8]。FFA和ICGA均为有创操作，存在着一定感染和过敏的风险，而且造影剂过敏者及肾功能不全者是FFA和ICGA的禁忌症。OCT可以清楚观察到与视网膜组织结构之间的层次关系，但对眼底各层毛细血管形态观察欠佳。近年来，光学相干断层扫描血管成像技术 （optical coherence tomography angiography,OCTA），一种以OCT为基础的血管成像技术，不仅可以通过分频去相关血管成像技术探测眼底血管内红细胞运动，清楚地观察眼底各层血管，同时也可以了解病变组织与视网膜组织结构之间的层次关系[9-10]。

OCTA作为一门新的眼底血管疾病诊断技术，其对wAMD的诊断灵敏度及特异度一直是眼底病医生探索的焦点。许多相关研究也层出不穷，但是由于样本量有限等因素，OCTA对wAMD诊断灵敏度及特异度相差较大。本文通过meta分析综合评价OCTA诊断wAMD的灵敏度及特异度，给临床医生诊断wAMD及治疗效果观察提供循证依据和选择[11]。

1 材料与方法

1.1 数据来源及文献检索策略

计算机检索 Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、万方文献数据库、中国知网医学文献数据库，确定主题词、自由词后进行主题检索和高级检索，语种不限，时限为1974年1月1日—2018年3月30日，试验类型不限。主要英文检索词为“wet age-related macular degeneration” “neovascular age-related macular degeneration” “choroidal neovascularization”“age-related macular degeneration”“neovascular AMD”“wet AMD”“nAMD”“wAMD”“AMD”“CNV” “optical coherence tomography angiography”“optical coherence tomography angiogram”“optical coherence tomography ”“OCT angiography”“OCT angiogram” “OCTA”“OCT”“diagnosis”“sensitivity and specificity”；主要中文检索词为“黄斑变性”、“光学相干断层扫描血管成像”、“光学相干断层扫描血流成像”。两名独立研究者完成计算机检索。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：（1）主要疾病为湿性年龄相关性黄斑病变；（2）诊断湿性年龄相关黄斑变性金标准为FFA或者诊断金标准中包含FFA；（3）文章为诊断性试验；（4）OCTA 为待对照实验；（5）主要指标包含灵敏度及特异度。

排除标准：（1）动物实验；（2）文献中观察疾病为糖尿病视网膜眼底病变、特发性脉络膜息肉样病变、近视导致CNV等其他相关眼底血管疾病；（3）FFA和OCTA两者检查间隔时间过长或者两者检查之间采用相关治疗；（4）文献主要描述眼底血管疾病在OCTA中的图像特征；（5）文献为综合评价或meta分析；（6）研究病例数小于10。

两位独立研究者通过阅读标题及摘要，依据纳入标准及排除标准筛选OCTA诊断wAMD的相关文献。若标题或摘要中信息不全，阅读全文，判断文章是否纳入最终综合评价。若对某篇文章是否纳入综合评价存在争议，与第三位资深专家进行商议，最终决定是否纳入最终评价。

1.3 文献质量评价和数据提取

采用QUADAS-2工具对纳入文献进行评价。QUADAS-2工具主要是从四个方面进行评价，分别是病例的选择（Participant selection），待评价试验（Index test），金标准，也称参考标准（Reference standard），病例流程和进展情况（Flow and timing）。所有组成部分在偏倚风险方面都会被评估，前3部分也会在临床适用性方面被评估。有文献表明，QUADAS-2工具表较之前QUADAS对文献偏倚风险方面更加重视[12]。在本篇研究中，使用Review Manager5.2软件中的QUADAS-2工具进行文献评价，QUADAS-2工具每个项目中标志性问题的答案可分为“是”、“不确定”、“否”，如果所有标志性问题中有一个答案为“否”确定该项目为“高风险项目”，有一个答案为 “不确定”则确定为 “不确定风险项目”，所有答案为 “是”确定为 “低风险项目”。QUADAS-2工具评价中，所有项目不包含高风险项目为低风险文献，含一项或者两项高风险项目为中等风险文献，包含三项高风险项目及以上则高风险文章，高风险文章不予纳入。仔细阅读文献全文，提取真阳性率（TP）、假阳性率(FP)、假阴性率(FN)、真阴性率(TN)等相关诊断性实验数据。文章质量评价和数据筛选由两名独立研究者完成。

1.4 统计学方法

运用 Review Manager5.2分析软件中QUADAS-2工具对纳入文献的质量进行评价，运用meta-disc1.4软件计算Spearman秩相关系数评估阈值效应并合并效应量。Spearman秩相关系数呈正相关显著（或者P值小于0.05），或者SROC曲线呈“肩臂状”点状分布，提示有阈值效应，存在异质性。异质性检验采用检验，若＜50%时则认为各研究间异质性小，采用固定效应模型；若＞50%时则认为各研究间异质性较大，采用随机效应模型。按照相应的模型合并效应量，得出合并灵敏度、合并特异度、合并阳性似然比、合并阴性似然比、合并诊断比值比，合并后获得SROC曲线并计算曲线下面积 （AUC）。AUC面积≥0.50、0.75、0.93、0.97 分别定义为一般、好、较好、优秀。

2 结果

2.1 文章纳入及筛选

计算机检索医学文献数据库共获得944篇文献，导入note express软件查重后阅读文献标题及摘要，依据文献纳入及排除标准筛选文献。获取符合纳入标准及摘要信息不全的全文，将所有符合标准文献纳入系统评价。检索流程图如图1。经过筛选后，有8篇文献符合文献纳入标准，其中一篇因数据不全被排除[13-19]。最终共7篇文献纳入最终综合评价，包括517例患者共643只眼。其中6篇英文文献，1篇中文文献；4篇为回顾性研究，3篇为前瞻性研究[13-19]。表1展示纳入文献基本信息，QUADAS-2工具评价文献质量在图2-3中展示。

图1 文献检索流程图

2.2 质量评价

将数据纳入Review Manager5.2进行分析可以得出图2、图 3结果。图2、图3是使用QUADAS-2工具对纳入文献进行质量评价。从图中可以看出，大多数文献属于低风险偏倚文献。

表1 纳入评价文献基本信息

2.3 meta分析结果

运用meta-disc计算Spearman秩相关系数为-0.250，呈负相关，并且SROC曲线不成 “肩臂状”，说明不存在阈值效应。通过meta-disc计算，＞50%，故采用随机效应模型合并效应量。OCTA诊断wAMD合并灵敏度为0.84（95%可信区间0.80～0.87），合并特异度为 0.89（95%可信区间0.84～0.93），合并阳性似然比7.98（95%可信区间3.35～19.05），合并阴性似然比0.18（95%可信区间0.12～0.27），合并诊断比值比47.53（95%可信区间17.41～129.74）。 AUC 面积为 0.9207，面积接近 1，见图4-9。

图2 纳入文献偏倚所占比例

图3 QUADAS-2工具对纳入文献质量评价

图4 OCTA诊断湿性年龄相关性黄斑变性合并灵敏度

图5 OCTA诊断湿性年龄相关性黄斑变性合并特异度森林图

3 讨论

wAMD作为一种老年患者致盲率极高的眼疾，目前诊断金标准为荧光素钠眼底血管造影，但存在发生率低但风险极高不良反应，如过敏性休克等。光学相干断层扫描技术（OCT）检查，具有无创性，可以清楚了解到脉络膜新生血管与视网膜组织层次结构之间的关系，但无法观察眼底各层血管。OCTA检测方式同OCT一样，但是OCTA不仅能采用传统的横断面扫描观察病变组织和视网膜组织之间的层次关系，同时能通过分频去相关血管造影算法观察眼底各层血管，从而对眼底血管疾病有了更全面的认识[20]。

图6 OCTA诊断湿性年龄相关性黄斑变性合并阳性似然比森林图

图7 OCTA诊断湿性年龄相关性黄斑变性合并阴性似然比森林图

图8 OCTA诊断湿性年龄性黄斑变性合并诊断比值比森林图

本文中，OCTA检测wAMD的合并灵敏度为0.84（95%可信区间 0.80～0.87），提示 OCTA 检查诊断wAMD具有较高的灵敏性，能够真实地获取眼底黄斑处异常新生血管形态。合并特异度为0.89（95%可信区间0.84～0.93），提示OCTA可以正确辨别黄斑处无异常血流患者。阳性似然比是真假阳性率的比值比，阴性似然比是假真阴性率的比值。合并阳性似然比 7.98（95%可信区间 3.35～19.05），合并阴性似然比 0.18（95%可信区间 0.12～0.27），提示 OCTA在诊断wAMD时有较高的诊断鉴别能力。诊断比值比（DOR）为OCTA诊断阳性患者数与诊断阴性数比值，一般受阈值效应影响较小，较能准确反映OCTA的诊断价值，本研究中的诊断比值比（DOR）为47.53（95%可信区间17.41～129.74），提示OCTA有较高的诊断价值。SROC曲线下的面积越接近1，提示待评价试验的诊断准确度越高。系统评价中AUC为0.9207，提示OCTA有较高的诊断准确性。

OCTA在诊断wAMD的研究中存在假阴性结果，研究中大多数出现假阴性结果的患者存在脉络膜新生血管破裂出血，考虑可能原因是积血遮挡OCTA扫描信号，导致无法探测到积血下的具体血管状态[14-15,18]。在研究中，纳入研究的部分wAMD患者为已经接受过玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子治疗的患者，接受治疗后的患者大部分新生血管消退或者病灶范围较小形成瘢痕。大多数文献中表示接受抗血管内皮生长因子治疗后的FFA检查结果与OCTA的检查结果存在差异。OCTA诊断wAMD的假阳性率的原因分析中，大部分研究提到玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子是其中原因之一，小部分散在原因还有其他原因引起的视网膜色素上皮层脱离 （PED）和中心性浆液性视网膜病变（CSCR），考虑可能是视网膜下积液产生弱信号产生伪影，影响结果的判读[13-14,18]。

图9 SROC曲线及曲线下面积

OCTA作为一种新型眼底血管疾病检查手段，V.Souedan在探索OCTA检测wAMD时发现不同级别和经验的医生在判读OCTA检查结果和FFA检查结果之间是存在差异性。研究发现，主任医师使用金标准FFA诊断wAMD的正确率较高，住院医师使用OCTA诊断wAMD的正确率较高[21]。可能由于OCTA诊断wAMD的诊断标准尚未统一，只是在部分文献中有提及。OCTA在检测眼底血管疾病的时候，不仅能探测到浅层血管情况，还能探测到深层血流的情况，并且可以使用相关量化软件量化病变范围，对疾病的治疗有指导意义。有研究表明[22-23]，干性AMD可以转化为湿性，而OCTA可以诊断出这一转化的中间状态，使得临床医生能够尽早干预这一转化过程，防止疾病进一步恶化导致患者视力下降。所以，干性AMD患者定期随访中可常规行OCTA检查，观察病变是否有进一步发展[24-25]。OCTA作为一种新的检查手段，AMD的不同阶段图像特征也是值得探究[26]。

目前有许多OCTA诊断wAMD的诊断性试验，但由于样本量有限或者各种的混杂因素，导致OCTA诊断wAMD的灵敏度及特异度各有不同[27]。本文主要通过检索医学文献数据库，将有关OCTA诊断wAMD的诊断性试验进行综合性评价，从而更加全面了解OCTA的诊断价值。本文尚有不足之处，综合评价中排除无全文的摘要性引文；研究疾病包含wAMD及高度近视、特发性脉络膜息肉等一大类脉络膜新生血管性疾病的诊断性研究未纳入评价；回顾性文献、前瞻性文献在本文评价中各一半。