芍药甘草汤联合尼莫地平治疗糖尿病下肢周围神经病变的临床疗效及对神经电生理特征的影响

朱先州 王静敏

(1 鹤壁市人民医院中医内科，鹤壁，458030； 2 鹤壁市人民医院中医康复科，鹤壁，458030)

糖尿病是一种全球发病率均见明显增加的慢性代谢性疾病，由于我国的饮食习惯导致我国糖尿病的发病率占全球之首[1-3]，随着病程的发展容易并发糖尿病周围神经病变(DPN)，四肢均可发病，其中以下肢最常见，疾病早期与皮肤发麻、运动和感觉失常等表现，后期若出现疮口则由于下肢周围神经病变而迁延难愈，重者截肢，目前DPN的发病机制尚不明确，有可能与糖尿病后机体代谢紊乱、血管结构障碍和神经递质传递异常等有关[4-6]。古代未见糖尿病下肢周围神经病变这样的病名[7-8]，由此，我们从症状入手进行查阅发现本病属于“消渴痹证”和“消渴痿证”的范畴，明代《普济方》中提到“消肾口干，……足烦疼”，糖尿病久病伤正，肝肾亏虚，阴虚血瘀，四肢失养，气机不畅，进而引起下肢的麻木不仁、疼痛溃疡等症状；针对本病的病机和笔者临床工作的经验，拟芍药甘草汤联合尼莫地平治疗糖尿病下肢周围神经病变，观察其临床疗效及对神经电生理特征的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年4月至2015年11月期间在内分泌科住院治疗的2型糖尿病下肢周围神经病变患者120例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组60例，其中观察组中男36例，女24例，平均年龄(64.4±7.36)岁，2型糖尿病平均病程(8.2±3.8)年，2型糖尿病下肢周围神经病变平均病程(4.1±1.2)年；对照组中男37例，女23例，平均年龄(66.2±6.85)岁，2型糖尿病平均病程(8.1±4.0)年，2型糖尿病下肢周围神经病变平均病程(3.9±1.8)年。同时选取同期住院的2型糖尿病未合并下肢周围神经病变患者60例纳入糖尿病组，男35例，女25例，平均年龄(65.7±8.04)岁，2型糖尿病平均病程(8.4±3.5)年。3组患者的年龄、性别、病程等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医符合1999年WHO糖尿病及糖尿病下肢周围神经病变的诊断标准；中医符合《中药新药临床研究指导原则》制定的阴虚血瘀证消渴痹证的中医辨证标准，阴虚血瘀证：下肢疼痛、麻木如蚁行或有灼热感，口唇干紫，咽干而肌肤甲错，自汗盗汗，舌紫脉弦涩[9-10]。

1.3 纳入标准 1)符合糖尿病及糖尿病下肢周围神经病变的诊断标准，且由专业医生检查确诊；2)出现足动脉搏动小时等严重糖尿病并发症患者；3)其他疾病或因素引起的下周周围神经病变且有糖尿病史的患者；4)无其他重大脏器病变并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1)符合纳入标准但腱反射亢进的患者；2)发生过糖尿病昏迷的患者；3)拒绝签署知情同意书的患者。

1.5 脱落与剔除标准 1)患者不愿意配合服药疗程，擅自停药的患者；2)出现药物不良反应而不得不停药观察的患者；3)研究过程中出现严重不良事件，如下肢动脉栓塞等。

1.6 治疗方法

1.6.1 糖尿病组 对糖尿病患者进行糖尿病的健康知识普及教育，同时配合控制饮食、和常规口服降糖药物及胰岛素注射控制血糖等基础治疗，控制空腹血糖维持在4.4～7.0 mmol/L之间，餐后2 h血糖维持在4.4～11.1 mmol/L之间。

1.6.2 对照组 在糖尿病组治疗的基础上予以尼莫地平(北京拜耳医药保健有限公司，国药准字H20003010)，1片/d，3次/d，疗程3个月。

1.6.3 观察组 在对照组治疗的基础上予以芍药甘草汤治疗。芍药甘草汤中所有药材均由我院中药房提供，具体方药组成为：白芍60 g、甘草15 g、当归15 g、鸡血藤30 g、桑枝30 g、地龙10 g、香附l0 g、川牛膝15 g，以400 mL水浸泡半小时后武火煮沸后文火慢熬至100 mL浓缩药液，药渣再入300 mL水，同上法煎煮至100 mL，早晚温服100 mL，疗程3个月。

1.7观察指标

1.7.1 一般指标 空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)评估治疗前后患者的糖尿病病情情况。

1.7.2 踝臂指数(ABI)检查 嘱患者检测前静卧10 min，由我院内分泌科专业医师采用连续波形多普勒超声仪(型号：Huntleigh，英国)检测胫后动脉和足背动脉收缩压的高值作为踝动脉收缩压以及肱动脉收缩压计算ABI：ABI=踝动脉收缩压/肱动脉收缩压；ABI 0.9～1.3为正常值，ABI≤0.9则提示下肢动脉疾病。

1.7.3 神经电生理检查 每位患者的神经肌电图检查均专业医师采用肌电诱发电位仪(型号：Keypoint，产地：丹麦)完成，具体检测项目和步骤如下。

1.7.3.1 交感皮肤反应(SSR)检测 嘱患者平躺将表面粘贴记录电极置于右足心，将表面粘贴参考电极置于右足背，刺激量35 mA，记录潜伏期和波幅，SSR的正常参考值：足潜伏期(2.07±0.12)ms，足波幅(1.4±0.8)μV，当足潜伏期和足波幅低于或高于正常值范围，抑或未出现SSR波形则均判定为异常。

1.7.3.2 神经传导速度(NCV)检测 将电极片放置与相应测试部位，刺激量采用25 mA刺激足母长伸肌记录小脚趾测试腓总神经的运动神经传导速度(MNCV)和刺激量采用15 mA刺激腓骨小头的足母长伸肌记录腓肠神经的感觉神经传导速度(SNCV)。

1.8 疗效判定标准 1)显效：糖尿病下肢周围神经病变症状消失或症状明显减轻，神经电生理中NCV增加>5 m/s或恢复正常：2)有效：糖尿病下肢周围神经病变症状较前减轻，神经电生理中NCV增加<5 m/s；3)无效：糖尿病下肢周围神经病变症状无改善，神经电生理中NCV前后无变化。

2 结果

2.1 3组一般指标比较 治疗前各组一般指标比较，差异统计学意义(P>0.05)，但较治疗后均差异有统计学意义(P<0.05)；其中观察组FBG、2 hPBG和HbAlc的表达均较对照组和糖尿病组低(P<0.05)。见图1。

2.2 3组ABI比较 治疗后ABI观察组和对照组较治疗前升高(P<0.05)，且观察组升高程度优于对照组(P<0.05)和糖尿病组(P<0.05)。见表1。

表1 3组ABI比较

注:与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05；与糖尿病组治疗后比较，▲P<0.05

图1 3组一般指标比较

注:与糖尿病组比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05；与治疗前比较，▲P<0.05

2.3 3组交感皮肤反应比较 治疗后SSR的潜伏期和波幅中观察组和对照组均较治疗前下降(P<0.05)，且观察组下降程度优于对照组(P<0.05)和糖尿病组(P<0.05)。见表2。

表2 3组SSR比较

注:与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05；与糖尿病组治疗后比较，▲P<0.05

2.4 3组神经传导速度比较 治疗前观察组和对照组NCV均较糖尿病组低(P<0.05)，治疗后观察组和对照组中NCV均见增加(P<0.05)，观察组优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 3组NCV比较

注:与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05；与糖尿病组治疗后比较，▲P<0.05

3 讨论

糖尿病属于中医“消渴”的范畴，而糖尿病周围神经病变属于“消渴痹证/痿证的范畴，在《圣济总录》有关于消渴及其变证的记载：“消渴病病多转变”“四肢疼痛”。而《类证治载》曰：“诸气血凝滞，久而成痹”。消渴病多迁延难愈病程较长，久病伤正损及肝肾，肝肾气血亏耗，五行中肝属木，当肝阴亏虚时不能及时濡养肝木，木动生风，则出现四肢肢节麻木和震颤拘痛等症状；而肾为先天之本，五行中肾主水，肾阴亏虚时滋养失司，水不涵木，原本的木动生风发展成木劲风动，病邪四窜入络脉痹阻不通，气血瘀滞而四肢失养，筋脉掣痛[11-13]。由此本病的总病机为肝肾阴虚、气血瘀滞，治以芍药甘草汤，中医认为消渴病的总病机为阴虚，《伤寒论》中以芍药甘草汤治疗误汗阴虚亡阳脚挛急这一疾病，符合本病阴虚的病机和下肢周围神经病变的临床症状，因此以白芍和甘草为君药，芍药的药性属于苦酸微寒，炙甘草的药性属于甘平，二药共奏酸甘化阴的功效以治阴虚之本，同时芍药养血止痛，炙甘草缓急止痛，二药共奏和血止痛的从小以治下肢疼痛之标；同时有研究显示芍药苷可以抑制疼痛中枢和脊髓性反射弧的兴奋性[14-17]。当归，鸡血藤，桑枝，地龙，香附，川牛膝等共奏活血化瘀，助君药通利关节的作用。本研究结果显示，芍药甘草汤联合尼莫地平改善糖尿病患者的血糖水平，同时升高糖尿病下肢周围神经病变患者ABI的评分，ABI是用于检测下肢外周动脉疾病的最佳无创指标，因为当ABI结果≤0.9时，其对下肢外周动脉疾病的敏感性和特异度均高于95%，ABI的升高显示芍药甘草汤有效改善患者的下肢功能[18-19]。

周围神经病变(DPN0中最早也是最常见的神经电生理检测手段是NCV，NCV的应用和推广大大提高了临床上DPN的诊断率，有研究显示[20-21]，由于糖尿病病程多较长，随着疾病病程的增加发生周围神经病变的概率就增加，而远端神经的受损一般较近端神经更早且更严重，因此在NCV研究中发现下肢的NCV异常程度高于上肢的NCV异常程度，研究发现，200例糖尿病患者NCV异常检出率达31%，其中MNCV反映髓鞘功能[22]。本研究结果显示，在DPN患者中出现下降，体现DPN患者运动神经受损；而SNCV主要反映轴索的功能，本研究结果显示，在DPN患者中出现下降，说明DPN患者运动神经受累，有研究显示，DPN下肢病变的患者感觉神经传导较运动神经传导受累严重[23]，可能与下肢血液循环较差且以轴索损害较早有关。临床上随着NCV技术的应用广泛，临床上发现只能检测到较大的有髓神经纤维的病理改变，对小神经Aδ和C纤维这些引起DPN患者温度觉、痛觉等早期神经受损症状则不能体现，而SSR是评估小神经Aδ和C纤维的传导功能的SSR技术，对DPN自主神经纤维损害的早期诊断具有特殊价值，当足潜伏期和足波幅低于或高于正常值范围，抑或未出现SSR波形则均判定为异常[24-25]。本研究结果显示，治疗前下肢DPN的SSR较糖尿病组的潜伏期延长，波幅较高；芍药甘草汤联合尼莫地平治疗下肢DPN后SSR的潜伏期和波幅均较治疗前下降(P<0.05)。而在SSR的异常情况表现中本研究患者多体现为SSR潜伏期延长和波幅增高，出现波形缺失和下降的较少，结果与其他研究类似[26]。

由此，芍药甘草汤联合尼莫地平治疗糖尿病下肢周围病变有效改善其血糖水平和ABI等下肢功能，同时改善其SSR和NCV等神经电生理特征，提高患者的神经传导速度，降低SSR，具有一定的临床参考价值。