神经系统自身免疫病中西医结合疗法Meta分析

彭小燕 马金昀 程晓东

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院临床免疫研究所，上海，200437)

多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)是中枢神经系统(CNS)的一种炎性脱髓鞘疾病，影响全球超过200万人[1]，是北美和欧洲年轻人非创伤性神经功能障碍的主要原因。MS中的免疫失调是多因素的，涉及遗传易感性，表观遗传学和后基因组事件以及环境因素等[2]。格林-巴利综合征(GBS)又称吉兰—巴雷综合征或急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)，是最常见和最严重的急性麻痹性神经病，是一种潜在的危及生命的感染性疾病，临床以四肢对称性弛缓瘫痪、脑神经损害及脑脊液“蛋白质-细胞分离”现象为特征。约25%的患者出现呼吸功能不全，许多患者出现自主神经功能紊乱，全世界每年约有10万人发展为这种疾病[3-6]。

MS在急性期仍然使用激素进行大剂量、短疗程冲击治疗，在缓解期，使用药物治疗主要是为了控制或延缓病情的进展，目前针对不同生物学信号通路，研究人员设计了许多个疾病修饰药物，能够有效地阻止复发或者减少复发的次数，如：注射用的干扰素β、醋酸格拉替雷等，口服的芬戈莫德、特立氟胺等[7]。虽然疾病修饰药物能够减少复发的时间，但不良反应的发生、药物价格的昂贵还是给患者的治疗带来很大的风险及负担。格林-巴利综合征目前采用的治疗方法有血浆置换、免疫球蛋白、糖皮质激素、免疫抑制剂以及对症支持治疗。但是，比如血浆置换，其不良反应多，操作复杂且有一定风险性；而相对操作更为简易且安全度高的免疫球蛋白疗法在价格上非常昂贵[8]。因此，我们需要进一步寻找新的药物治疗方法。

MS在中医病名中虽无确定的命名，但根据其不同的临床表现有“痿证”“视瞻昏渺”“青盲”“暗痱”“眩晕”等名称。MS的病位主要在脑、肾，累及肝、脾、肺，由于先天禀赋不足，后天失养，气血亏虚，加之外邪乘虚而入，内生痰、生湿、生热，阻滞经络,伏邪为患所致。本病以肾虚为本，邪实为标，正虚邪实，虚实夹杂为基本病机[9]。长期中医临床实践表明，中医药对于该病的治疗能够改善症状、体征，延长缓解期，控制复发，减少激素、免疫抑制剂不良反应，降低致残率。

格林-巴利综合征在中医学中属“痿证”范畴，其发病原因在外与湿邪有关，在内与肺、脾胃、肝肾有关，病机要点是五体失养，筋脉弛缓。目前对于格林-巴利综合征中医的辨证分型还未有统一标准，叶铭钢等[10]将本病分为四型论治：气血瘀滞型、脾肾不足型、湿热浸淫型、营卫不调型；乔文化等[11]则将本病分为阳气虚弱型、营血虚亏型、筋脉不和型；支惠萍和李庚和[12]将本病分为脾虚气弱型、脾肾阴虚型、脾肾阳虚型。王洪峰等[13]研究认为，中医的辨证施治不受西医病名诊断的限制，运用灵活，治疗将辨证与辨病相结合，在对症治疗的情况下，中医药的疗效要优于单纯西药。

研究表明，在西药治疗基础上结合中医药治疗神经系统自身免疫病，取得了很好的疗效，但这些试验多为小样本的随机对照试验，其证据等级较低[14-38]。为了评估中西医结合治疗神经系统自身免疫病的疗效，本研究对采用在单纯西药基础上结合中医药治疗MS及GBS的随机对照试验进行Meta分析，为临床实践提供更为可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 选择中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献服务系统、万方医药期刊数据库、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、Pubmed、Cochrane图书馆等数据库进行文献检索。关于多发性硬化的随机对照试验，中文检索词以“多发性硬化”和“中药或针灸或中西医结合”为并列检索词，英文检索词以“Multiple Sclerosis OR MS”AND“traditional Chinese medicine or herb or acupuncture or integrated Chinese and western medicine”检索中西医结合疗法治疗多发性硬化的随机对照临床试验文献；关于格林-巴利综合征的随机对照试验，中文检索词以“格林-巴利综合征或吉兰-巴雷综合征”和“中药或针灸或中西医结合”为并列检索词，英文检索词以“Guillain-Barre syndrome OR GBS”AND“traditional Chinese medicine or herb or acupuncture or integrated Chinese and western medicine”，时间设定为2000年1月1日至2017年12月31日，检索语言不限。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 研究类型为随机对照研究。

1.2.2 研究对象 明确诊断为多发性硬化及格林-巴利综合征的患者[39-43]；原始文献为公开发表文献。

1.2.3 干预措施 对照为西药治疗，观察组为西药基础上加中药或针灸治疗。

1.3 排除标准 1)重复发表文献，剔除针对同一研究人群发表的多个文献，只选择质量最好的或样本量最大的；2)样本量小于10或者样本量不详的文献；3)数据不完整，无法提取数据统计的文献；4)动物实验。

1.4 数据提取 由2名研究者独立进行，对纳入的文献进行数据提取和质量评价，结果不同时经商讨决定，商讨意见不能统一时，请该领域较权威的专家进行判定。文献提取的内容包括：作者、样本量、观察组处理、对照组处理、治疗时间、随访时间、结局指标(MS：EDSS评分、有效率、临床症状评分、神经功能体征评分、复发次数、不良反应发生率；GBS：有效率、Hughes评分)、随机方法、盲法运用、失访与退出、分配隐藏。

文献质量评价：纳入研究的质量采用牛津评分系统(Jadad scale)进行评价，总分为7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。评价的内容主要包括是否采用随机分组、随机化的分配和隐藏、盲法的运用、失访与退出4个方面，因为关于该项目的研究文献质量普遍较低，因此定义1分及以上即进入Meta分析。

1.5 统计分析 使用Review Manager 5.3分析软件，对于二分类资料如有效率、不良反应率等采用比值比(Odds Ratio,OR)及其95%置信区间(Confidence Interval,CI)为疗效分析统计量，对于连续性资料如EDSS评分、临床症状评分、神经功能体征评分、复发次数、Hughes评分等采用均数差(Mean Difference,MD)及其95%CI为疗效分析统计量。2种资料均以P<0.05为差异有统计学意义。文献异质性分析，差异性水平设定为P=0.1，以P<0.1为存在异质性，同时采用I2值对异质性进行定量分析，以I2≥50%为异质性较大，Meta分析采用随机效应模型；以I2<50%为异质性较小，Meta分析采用固定效应模型。

图1 中西医结合疗法治疗MS及GBS检索流程图

2 结果

2.1 文献检索结果 自2000年1月1日至2017年12月31日，共检索到关于中西医结合疗法治疗神经系统自身免疫病的文章365篇，其中CNKI有195篇，SinoMed 24篇，万方数据库93篇，VIP 41篇，Pubmed 5篇，Cochrane Libarary 7篇(图1)。经过查重后，排除重复文献202篇，对剩余163篇文献进行标题和摘要阅读，排除非RCT文献、动物实验、与主题明显不相符的文献107篇，剩余56篇文献进行全文阅读，排除样本量太少、数据不完整的文献27篇，诊断标准未说明的文献4篇，最终纳入文献25篇，其中中文23篇，英文2篇。

2.2 纳入研究表 关于多发性硬化的研究共纳入的16篇文献发表在2004—2016年间，共纳入800例研究对象，其中样本量最少23例，最多73例；其中有10项观察了EDSS评分，其中一项未列出具体数据，只给出结果，9项研究可提取有效数据；10项对有效率进行了观察，并且这10项研究都可提取有效数据；有4项进行了临床症状评分，4项研究皆可提取有效数据；3项研究观察了神经功能体征评分，且3项研究均可提取有效数据；有3项进行了复发次数的观察，3项均纳入研究；有4项观察了不良反应的发生率，其中一项按照不良反应症状列明无法统计具体例数，但给出结果，观察组的不良反应的发生率低于对照组，其余纳入统计的3项研究。关于格林-巴利综合征的研究共纳入的9篇文献发表年份在2003—2010年间，共纳入599例研究对象，其中样本量最少35例，最多100例；其中有9项对有效率进行了观察，且9项研究均可提取有效数据；有3项研究观察了Hughes评分，3项研究均可提取有效数据。纳入文献基本特征见表1。

纳入研究的质量评价:根据Jadad评分标准对纳入文献进行评分，纳入文献质量普遍较低，在随机方法的使用方面，所有研究均报道采用“随机”方法，但只有6项描述了具体的随机分配方法。25项研究只有3项采用单盲，其余研究均未采用盲法。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入原始文献的方法学质量评价

所有纳入的文献观察组和对照组均进行了基线比较，P值均大于0.05，有可比性，且无病例脱落情况。见表2。

2.3 总有效率Meta分析

2.3.1 MS的EDSS评分 有10项研究观察了EDSS评分，9项数据可进行提取分析，结果显示9项研究表现出明显的异质性(χ2=69.01，P<0.001，I2=88%)，故采用随机效应模型进行分析，观察组与对照组EDSS评分比较，合并后观察组249例，对照组240例，其合并效应量MD=-1.07，95%CI为-1.79,-0.36，差异有统计学意义(Z=2.94，P<0.05)，说明在降低EDSS评分方面，观察组相比对照组更具优势。见图2。

2.3.2 MS有效率 纳入的所有研究中，有10项对有效率进行了观察，且均可提取有效数据，结果显示10项研究无异质性(χ2=1.95，P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，观察组与对照组在总体疗效上比较，合并后观察组280例，有效258例，对照组266例，有效181例，其合并效应量OR=5.91，95%CI为3.51，9.94，差异有统计学意义(Z=6.70，P<0.001)，观察组明显优于对照组。见图3。

2.3.3 MS临床症状评分 纳入的所有研究中，有4项进行了临床症状评分，提取有效数据，分析结果表明4项研究显示出明显的异质性(χ2=70.99，P<0.001，I2=96%)，采用随机效应模型进行分析，观察组与对照组临床症状评分比较，合并后观察组99例，对照组99例，其合并效应量MD=0.30,95%C为-3.71，4.31，差异无统计学意义(Z=0.15，P=0.88)，说明在改善临床症状方面，观察组与对照组的差异性不明显。见图4。

2.3.4 MS神经功能体征评分 3项研究观察了神经功能体征评分，提取有效数据，分析结果表明3项研究出现明显的异质性(χ2=44.83，P<0.001，I2=96%)，采用随机效应模型进行分析，观察组与对照组神经功能体征评分比较，合并后观察组64例，对照组64例，其合并效应量MD=-2.11，95%CI为-6.86，2.64，差异无统计学意义(Z=0.87，P=0.38)，说明在改善神经功能体征方面，观察组与对照组没有明显的差异。见图5。

2.3.5 MS复发次数 有3项进行了复发次数的观察，根据提取的有效数据进行分析，结果表明3项研究显示出异质性(χ2=2.03，P=0.36，I2=1%)，但其I2值小于50%，故采用固定效应模型进行分析，观察组与对照组复发次数比较，合并后观察组45例，对照组51例，其合并效应量MD=-0.41，95%CI为-0.56,-0.26，差异有统计学意义(Z=5.27，P<0.001)，说明在预防多发性硬化复发方面，观察组相较于对照组更具优势。见图6。

2.3.6 MS不良反应发生率 有4项对不良反应发生率进行了观察，但有一项研究是按照不良反应症状列明，故无法计算不良反应发生例数，只给出结果，研究表明观察组不良反应的发生例数少于对照组(P<0.05)。而其余3项研究均可提取有效数据，故对这3项数据进行提取分析，结果显示3项研究出现较高的异质性(χ2=5.18，P=0.07，I2=61%)，采用随机效应模型进行分析，观察组与对照组在总体不良反应的发生率上比较，合并后观察组98例，出现不良反应4例，对照组87例，出现不良反应19例，其合并效应量OR=0.20，95%CI为0.03,1.42，差异无统计学意义(Z=1.61，P=0.11>0.05)，观察组与对照组2组之间在不良反应的发生率方面并差异无统计学意义。见图7。

2.3.7 GBS有效率 有9项观察了有效率，这9项均可提取有效数据并进行分析，结果显示9项研究无异质性(χ2=6.54，P=0.59，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，观察组与对照组总体疗效比较，合并后观察组318例，有效302例，对照组281例，有效239例，其合并效应量OR=3.38，95%CI为1.87，6.14，差异有统计学意义(Z=4.01，P<0.001),观察组疗效优于对照组。见图8。

图2 观察组与对照组EDSS评分比较的Meta分析(MS)

图3 观察组与对照组有效率比较的Meta分析(MS)

图4 观察组与对照组临床症状评分比较的Meta分析(MS)

图5 观察组与对照组神经功能体征评分比较的Meta分析(MS)

图6 观察组与对照组复发次数比较的Meta分析(MS)

图7 观察组与对照组不良反应发生率比较的Meta分析(MS)

图8 观察组与对照组有效率的Meta分析(GBS)

图9 观察组与对照组Hughes评分的Meta分析(GBS)

2.3.8 GBS Hughes评分 9项研究中，有3项观察了Hughes评分，据提取的有效数据进行分析，结果表明3项研究显示出异质性(χ2=3.52，P=0.17，I2=43%)，但其I2值小于50%，故采用固定效应模型进行分析，观察组与对照组Hughes评分比较，合并后观察组113例，对照组100例，其合并效应量MD=-0.41,95%CI=(-0.75,-0.07)，差异有统计学意义(Z=2.33，P=0.02)，说明在改善肢体功能情况方面，观察组相较于对照组更具优势。见图9。

图10 多发性硬化EDSS评分纳入9篇文献的散点图

图11 多发性硬化有效率纳入10篇文献的漏斗图

图12 多发性硬化临床症状评分纳入4篇文献的散点图

2.4 文献发表偏倚 运用RevMan5.3对进行Meta分析的8项结局效应指标生成漏斗图，如图10-17所示。图10为EDSS评分纳入的9篇文献的散点图，散点基本分布在竖线的两边，但其中一散点明显偏离竖线，说明存在明显的发表偏倚。图11为纳入关于MS有效率的10篇文献生成的漏斗图，散点在竖线的左右两侧大致对称，处于漏斗的中上区域，表明发表偏倚不明显。图12为纳入关于临床症状评分的4篇文献生成的散点图，散点在竖线左右两侧不对称分布，存在明显的发表偏倚。图13为关于神经功能体征的3篇文献生成的散点图，3个散点两两位于竖线两侧，但不对称，且纳入的文献较少，故存在发表偏倚。图14为关于复发次数的3篇文献生成的漏斗图，2个散点在漏斗的顶端区域基本对称分布于竖线两侧，但1个散点位于漏斗下部区域，不存在对称性，且纳入的文献过少，故存在发表偏倚。图15为关于不良反应发生率的3篇文献生成的漏斗图，3个散点位于竖线的两侧，基本对称，但是由于纳入的文献过少，故仍存在表发偏倚。图16为纳人关于GBS有效率的9篇文献生成的漏斗图，可见散点都在漏斗区域之内,且散点呈左右大致对称，表明研究结果受发表偏倚影响较小。图17为关于GBS Hughes评分的3篇文献生成的漏斗图，3个散点位于竖线的两侧，基本对称，但是由于纳入的文献过少，故仍存在发表偏倚。

图13 多发性硬化神经功能体征评分纳入3篇文献的散点图

图14 多发性硬化复发次数纳入3篇文献的漏斗图

3 讨论

神经系统自身免疫性疾病主要发生在中枢神经系统以及周围神经系统，其发病与抗神经元自身抗体相关。本研究以中枢神经系统的多发性硬化为代表，以周围神经系统自身免疫性疾病的格林-巴利综合征为代表，对中西医结合治疗神经系统自身免疫性疾病的疗效进行Meta分析，研究中西医结合疗法对神经系统自身免疫性疾病的治疗作用。

图15 多发性硬化不良发生率纳入3篇文献的散点图

图16 格林-巴利综合征有效率纳入9篇文献的漏斗图

图17 格林-巴利综合征Hughes评分纳入3篇文献的漏斗图

神经系统自身免疫病是以自体免疫细胞、免疫分子等攻击神经系统为病理机制的自身免疫性疾病，导致神经元或轴索损伤、髓鞘脱失等病理改变[44]。随着疾病的不断进展，严重影响到了患者的身体健康以及生命质量，同时也给患者及其家人造成了极大的身心负担。目前对于神经自身免疫病的治疗以综合疗法为主，包括免疫疗法、激素等干预手段，治疗作用较为有限，尚无理想的控制手段。研究表明，在西医疗法基础上结合中医药治疗神经系统自身免疫病具有较好的临床疗效。

本研究采用Meta分析对已发表的应用中西医结合疗法治疗多发性硬化以及格林-巴利综合征的临床随机对照试验进行分析，最终纳入25项研究，结果表明中西医结合疗法治疗多发性硬化相较于单纯西药治疗，提高了其有效率，减少了复发次数以及改善了神经功能缺损；于格林-巴利综合征而言，同样在有效率方面具有明显的优势，同时也改善了其肢体功能情况，说明了中西医结合疗法治疗神经系统自身免疫病有显著的临床疗效。但是，在多发性硬化的临床症状评分、神经功能体征评分以及不良反应率方面观察组与对照组间差异无统计学意义，考虑可能与以下因素相关:1)文献发表的有所偏倚；2)文献质量普遍较低；3)临床症状评分、神经功能体征评分两项指标各自的评分标准可能有所不同；4)纳入的关于多发性硬化不良反应的文献较少。

纳入的25项研究中，各项研究均描述了各组基线情况，并经过统计学处理后各组均有可比性；采取的分组方法均提及是随机分组，其中有6项研究说明了是随机数字表法进行分组，其余研究皆未说明详细随机方法；仅有1项运用信封隐藏，其余各项研究均未提及。25项研究中有3项研究采取单盲的方法，其余研究均未采用盲法；另外，各项研究中的疗程从1周到10个月不等，随访时间也是1～10年不等，部分研究中未说明随访时间。综合以上信息，文献的质量普遍较低，对于随机分组方法、盲法的使用、研究中的失访与退出情况、疗程的掌控和随访时间的安排等都需要加以改善，提高文献的质量。因此，需要大样本、多中心、随机双盲的临床试验来研究中西医结合疗法治疗神经系统自身免疫病的疗效。此外，应对疾病的结局效应指标形成统一的评价标准，对于中医药安全性评价予以重视，并建立统一的具有中医特色反映中医疗效的评价标准，这样才能给临床提供更好的循证医学证据。