桂枝茯苓汤加味对老年重症患者D-二聚体及DVT的影响*

吴力 葛丹霞 吴燕 陈霁虹 洪善贻

（浙江中医药大学附属宁波中医院重症医学科 宁波315010）

老年重症患者血液系统的变化表现多样，其中D-二聚体、红细胞宽度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）和红细胞比容（Hematocrit，HCT）的变化已开始受到国内外学者的关注。D-二聚体可以预测血栓的形成，敏感性较高，但是特异性不强。RDW是红细胞（RBC）异质性定量检测的一个客观指标，反映的是RBC体积变化的不均一性，通常用于贫血的诊断。近年来，Hunziker等[1]通过研究发现RDW升高与住院患者死亡率有一定的相关性，RDW可作为预测患者死亡率的独立因素。Wang等[2]研究发现，RDW与ICU患者的死亡率以及存活患者总住院天数相关，高水平的RDW与ICU患者不良转归独立相关。HCT作为血液流变的重要影响因素，在血黏度、血管阻力和胰岛素抵抗等多种病理生理机制中扮演了重要角色[3]。D-二聚体、RDW、HCT三者都与重症患者血液流变学紊乱相关。中医认为“血脉瘀滞”为严重创伤、感染性休克等重症患者的发病机制之一[4]，而老年重症患者往往表现有血瘀证候，桂枝茯苓汤主要用于治疗各种血瘀证[5]。本文通过研究桂枝茯苓汤加味对老年重症患者D-二聚体、RDW及HCT的影响，探讨其在防治血栓中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象选取我院ICU 2013年1月～2016年12月收治的老年患者共82例，采用随机数字表法分为两组，即治疗组40例和对照组42例。治疗组男18例，女22例；年龄65～85岁，平均（76.58±6.35）岁；平均 APACHEⅡ评分为（19.35±5.27）分；其中脑梗死15例，慢性阻塞性肺疾病11例，冠心病心力衰竭8例，重症吸入性肺炎6例。对照组男19例，女23例；年龄64～85岁，平均（75.69±5.82）岁；平均 APACHEⅡ评分为（18.65±4.96）分；其中脑梗死17例，慢性阻塞性肺疾病10例，冠心病心力衰竭10例，重症吸入性肺炎5例。两组患者治疗前性别、年龄、APACHEⅡ评分、疾病谱和例数等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗前两组体质量指数、RDW、HCT、D-二聚体等指标比较差异均无统计学差异（P＞0.05）。 见表 1。

表1 两组治疗前指标比较（±s）

表1 两组治疗前指标比较（±s）

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1.2 纳入标准 （1）年龄＞60岁；（2）中医辨证具有血瘀证候；（3）研究方案经医院伦理委员会批准；（4）患者及家属签署知情同意书。排除标准：（1）胃肠功能衰竭；（2）APACHEⅡ评分＜10 分；（3）胃肠切除手术史；（4）慢性疾病终末期器官功能障碍；（5）恶性肿瘤；（6）临床资料不全；（7）严重凝血功能障碍。 脱落标准：无论何时何因退出均为脱落病例。对因不良反应而脱落，经判断与试验药物有关者，详细记录在临床病例观察表中。

1.3 研究方法 患者入住ICU第1、7、14天行血常规、D-二聚体等生化检查，急性肺栓塞（PE）的患者通过肺血管电脑断层成像、超声诊断深静脉血栓明确而诊断；深静脉血栓（DVT）通过有经验的医生通过超声检查明确深静脉血栓形成而诊断；检验方法和仪器：空腹抽取静脉血2 ml送检验科，以自动生化仪测定RDW、红细胞比容、D-二聚体水平，RDW正常值范围11.6%～14.7%，HCT正常值范围40.0%～50.0%，D-二聚体正常值范围 0～400 ng/ml。仪器采用HITACHI 7600010。治疗方法：两组患者针对病因治疗，同时营养支持，根据病情需要给予呼吸、循环支持及连续肾脏替代治疗，低分子肝素抗凝治疗。治疗组在常规治疗的基础上加用桂枝茯苓汤加味治疗：桂枝 10 g，茯苓 15 g，桃仁 12 g，丹皮 10 g，赤芍15 g，白芍 15 g，当归 12 g，怀牛膝 30 g，丹参 15 g，红花 10 g，三七 3 g，生黄芪 30 g，炒枳壳 10g，浓煎100 ml，每日2次，鼻饲给药。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料均以（±s）表示，计数资料以百分数表示，计量资料行t检验，计数资料行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后各项指标比较 经2周治疗后，两组前后对比D-二聚体均有所下降，治疗组下降更显著，差异具有统计学意义（P＜0.001，P＜0.05）。 两组前后对比RDW和HCT均较前降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后对比，治疗组D-二聚体、RDW和HCT均较对照组下降更显著，差异具有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

表2 两组治疗后各项指标比较（±s）

表2 两组治疗后各项指标比较（±s）

注：与治疗 1周比较，#P＜0.05；与治疗组治疗 2周比较，*P＜0.05，▲P＜0.001。

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2.2 两组治疗后DVT、PE和非严重出血事件发生率比较 治疗组下肢深静脉血栓的发生率与对照组比较明显减少，差异具有显著统计学意义（P＜0.001）；治疗组PE的发生率也少于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者非严重出血事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗后DVT、PE和非严重出血事件发生率比较[例（%）]

3 讨论

临床工作中发现老年重症患者D-二聚体、红细胞分布宽度及红细胞比容与病情严重程度相关，其中血栓形成是影响预后的因素之一，三者结合可以预测下肢深静脉血栓的形成，目前临床对此报道较少。研究发现RDW可预测冠状动脉疾病患者的全因死亡率，经全因素校正后RDW仍是模型包括的所有因素中最强的死亡预测因素[6]。急性心衰患者RDW显著增加且与营养状态、输血史和炎症无关，与其1年病死率独立相关，与B型脑钠肽有很好的一致性，可作为心衰预后程度的指标之一[7]。有研究发现预测房颤患者血栓形成危险性的CHA2DS2-VASc高积分患者RDW较高、左室射血分数较低、左心房容量指数较高，提示RDW、eGFR、LVEF、LAVIS是CHA2DS2-VASc高积分的独立预测因素。因此，RDW可能有助于预测房颤患者血栓形成[8]。

Kim等[9]对心脏骤停综合征复苏后的患者研究发现，RDW可作为复苏后患者病死率的一个独立预测因素。Lorente等[10]研究也证实，通过检测ICU脓毒症患者第1周的RDW可以判断脓毒症患者的病情严重程度，并可评估患者的预后。RDW升高与炎性标志物的升高密切相关，炎性因子能抑制红细胞成熟因子，如维生素B12和叶酸，从而导致未成熟红细胞释放到外周血，增加RDW。炎性因子还能影响促红细胞生成素基因的表达，从而抑制促红细胞生成素的产生和释放，直接抑制骨髓中红细胞前体，并使大量幼稚红细胞释放进入血液循环，炎性因子会激活红细胞凋亡和周边吞噬，从而导致RDW升高。炎性因子还可影响红细胞膜糖蛋白与离子通道，从而造成红细胞形态学改变。同时，老年重症患者存在高水平的氧化应激，而高水平的氧化应激可减少红细胞的寿命，促进未成熟细胞向外周血释放从而导致RDW升高[11～13]。所以，改善老年重症患者的凝血功能，预防深静脉血栓形成是减少并发症的主要措施之一[14]。下肢深静脉血栓是容易观测的指标，抗凝治疗仍是下肢静脉血栓治疗的基石，可以减少血栓蔓延，降低肺动脉栓塞的发生，激活内源性纤溶系统活性。由于老年患者脏器功能的减退，大剂量低分子肝素容易出现出血并发症，所以探讨中西医结合治疗预防血栓对老年重症患者意义重大。

中医学中虽无与深静脉血栓对应的病名，但根据其临床表现，可将其归属于“脉痹、恶脉、股肿”等范畴，桂枝茯苓丸出自《金匮要略·妇人妊娠病脉症并治篇》，主治妇人宿有癥病者，方中桂枝辛甘而温，温通血脉，以行瘀滞，是为君药；桃仁味苦甘平，活血祛瘀，助君药以化瘀消癥，为臣药；丹皮、芍药味苦而微寒，可活血散瘀，芍药尚能缓急止痛、酸甘化阴，当归补血活血，茯苓健脾渗湿，以助消癥之功，再加三七通脉行瘀，行瘀血而敛新血，红花加强化瘀，黄芪健脾益气，气旺则血行通畅，炒枳壳理气护胃，诸药合用，共奏益气活血、理气化瘀之功效。相关研究[15～16]证明，桂枝茯苓汤能改善缺血性脑血管病患者的神经功能，改善冠心病、心绞痛的症状，减轻心肌缺血，同时具有降压、缩小脉压差的作用。

本研究探讨在常规治疗的基础上，加用桂枝茯苓汤加味干预老年重症患者对其RDW、HCT及D-二聚体的影响效果，结果显示桂枝茯苓汤加味对RDW和HCT失调具有逆转作用，还可以促进D-二聚体恢复正常。本研究结果表明，经过2周的治疗，两组D-二聚体均有所下降，治疗组较对照组下降更显著，差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。RDW和HCT均较前降低，但是治疗组降低更明显，与对照组相比差异具有统计学意义（P＜0.05）。本研究亦显示治疗组治疗后D-二聚体明显降低，下肢深静脉血栓的发生率也减少，与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组肺栓塞的发生率也少于对照组。RDW、HCT与D-二聚体具有相关性，三者结合可以预测深静脉血栓的发生。研究表明桂枝茯苓汤加味可以改善老年重症患者的凝血功能，减少血栓的形成，无不良反应发生。相关报道也说明中西医结合治疗可以减少深静脉血栓的发生[17]。

老年患者常因基础疾病，心血管高危因素较多，造成患者下肢深静脉血栓形成的风险增大，治疗的重点在于“防”，合理及时地控制危险因素可以减少老年重症患者下肢深静脉血栓的发生，而中医中药的多部位、多靶点干预可以明显改善老年重症患者的血液流变学。

综上所述，本研究在常规治疗老年重症患者的基础上加用桂枝茯苓汤，降低患者D-二聚体水平，调节患者的红细胞宽度和比容，进一步减低了患者下肢深静脉血栓和肺栓塞的发生率，明显改善患者的预后，说明桂枝茯苓汤具有抗凝、降低血液黏稠度、减少血栓形成的作用，也进一步证明了益气活血化瘀法在血栓性疾病中的应用价值。