肝细胞癌伴副肿瘤性高脂血症1例及文献复习

刘原 马淑珍

摘要 分析本院收治的肝细胞癌伴副肿瘤性高脂血症患者1例，在常规治疗的基础上给予索拉菲尼抗肿瘤治疗，结合AFP及总胆固醇水平评估治疗效果和肿瘤负荷，现汇报如下。

关键词 肝细胞癌；副肿瘤；高脂血症

病历资料

患者，男，38岁，因“发现乙肝标志物阳性10余年，腹胀、消瘦、乏力2个月，加重1个月”入院。10年前查体发现乙肝表面抗原阳性，间断服用保肝药物治疗。1个月前腹胀加重，就诊于我院。2016年9月22日开始加用“索拉非尼2片/次，2次/d”抗肿瘤治疗。患者否认既往高血压、糖尿病、冠心病、甲减等病史，否认吸烟饮酒史，父母、配偶及子女均体健，否认家族肿瘤病史。入院查体：体温36.0℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压100/71 mmHg，恶病质状态，慢性肝病面容，巩膜中度黄染，可见肝掌，未见蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未扪及肿大，心率80次/min，律齐，心音可，各瓣膜未闻及杂音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性哕音，腹部膨隆，肝区叩痛阴性，移动性浊音阳性，无扑翼样震颤。辅助检查：外院上腹部平扫+增强CT（2016年8月6日）见肝右叶及肝左叶内侧段巨大占位性病变，考虑肝癌，门静脉右支及门静脉主干癌栓形成，肝硬化、脾大、门静脉高压、腹水、食管胃底静脉曲张；AFP（2016年8月4日）：> 60 500（0～ 10.9 ng/mL）。入院诊断：肝细胞癌；肝硬化失代偿期乙型。入院后積极完善相关检查，暂给予对症支持治疗。见表1、表2。

患者既往乙肝标志物阳性10余年，查上腹部CT提示肝内较大团块，结合AFP升高及临床表现，肝细胞癌的临床诊断基本明确，治疗期间患者拒绝有创操作，经保肝、抗病毒、抗肿瘤、利尿及对症支持治疗后，病情基本稳定，黄疸较前减轻，治疗4周后患者要求出院，出院随访1周后死亡。

讨论

对于肝细胞癌并副肿瘤综合征的报告并不少见，但本例患者是首例联合AFP及总胆固醇水平评估索拉菲尼抗肿瘤治疗后的疗效和肿瘤负荷。患者9月22日开始服用“索拉非尼400 mg/次，1次/d”抗肿瘤治疗后AFP呈明显下降趋势，提示抗肿瘤治疗有效，同时总胆固醇水平的变化趋势与AFP大致相同，表明总胆固醇的变化可用于辅助评价肿瘤负荷及治疗效果。

HCC相关的副肿瘤性高脂血症的发生率l0%～ 25%[3]，其发生机制主要有以下几个方面：①在肝细胞合成胆固醇的调节过程中，LDL受体和HMG-CoA还原酶起中心作用，HMG-CoA还原酶是胆固醇合成上调的关键酶，而血清胆固醇水平下调主要通过LDL受体进行。②在具有副肿瘤性高胆固醇血症的HCC病例中LDL受体蛋白的表达降低，导致胆固醇调节系统的反馈故障，即胆固醇合成可能由于缺乏负反馈而增加。当HCC较小时，正常肝脏可以代偿肿瘤过度产生的胆固醇。当HCC生长较大并占据大部分肝脏，胆固醇合成可能由于缺乏负反馈而增加，从而导致副肿瘤性高脂血症[3]。③肝癌细胞可产生大量胆固醇，其中约90%释放到血液循环中，与正常肝细胞相比，恶性肿瘤细胞中胆固醇合成的速率不受膳食胆固醇或禁食的影响[4]。

HMG-CoA还原酶在肝细胞合成胆固醇的调节中发挥中心作用，因此，HMG-CoA还原酶抑制剂可作为高胆固醇血症的治疗方法[3]。研究表明HMG-CoA还原酶可能参与HCC细胞增殖，伴有副肿瘤性高脂血症的HCC进展迅速，而他汀类药物可能会减缓其进展。Pik等研究表明，HCC在通过有效治疗后血脂均显著降低，如手术切除或TAE（经肝动脉栓塞术），并且可能在HCC复发时又开始升高[4]。

分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖。多项国际多中心Ⅲ期临床研究已充分证明，索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期，且安全性较好。

大多数合并副肿瘤综合征的HCC患者具有更大的肿瘤体积、更高的AFP水平、更低的存活率和更广泛的门静脉血栓形成及远处转移风险，这反映了并发副肿瘤综合征患者更大的肿瘤负担及更差的预后。

总之，血脂水平可作为评价肿瘤负荷、治疗效果及预后的指标之一，并且可能有助于高风险HCC患者的鉴定和随访。同时，对于不明原因的严重高脂血症，应警惕恶性肿瘤的发生。

参考文献

[1] Chang PE，Ong WC，Lui HF，et al.Epidemiolo-gy and prognosis of paraneoplastic syn-dromes in hepatocellular carcinoma[J].IsmOncology，2013，2013 （36）：684026.

[2] Nagashima S，Morishima K，Okamoto H，et al.Possible involvement of PCSK9 0verproduc-tion in hyperlipoproteinemia associated withhepatocellular carcinoma：A case report[J].Journal of Clinical Lipidology，2016，10（4）：1045-1049.

[3] Sohda T，Iwata K，Kitamura Y，et al.Reducedexpression of low-density lipoprotein recep-tor in hepatocellular carcinoma with parane-oplastic hypercholesterolemia[J].Journal ofCastroenterology&Hepatology;，2008，23（2）：153-156.

[4] Chu CW，Hwang SJ，Luo JC，et al.Manifesta-tions of hypercholesterolaemia，hypoglycae-mia，erythrocytosis and hypercalcaemia inpatients with hepatocellular carcinoma： Re-port of two cases[J].J Castroenterol Hepatol，1999，14（8）：807-810.