连续静脉—静脉血液滤过对脓毒性休克患者血清肾素、血管紧张素Ⅱ及预后的影响

翁海旭　丁张纳　徐安聪

[摘要] 目的 觀察连续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治疗脓毒性休克的临床疗效及其对血清肾素、血管紧张素Ⅱ水平的影响。 方法 对8例健康自愿者及30例脓毒性休克患者分别检测血清肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度，比较两组肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度，同时将30例脓毒性休克患者按数字随机法分成常规治疗组（A组，n=14）及常规治疗+CVVH治疗组（B组，n=16），监测治疗前后临床疗效及预后，并分别在治疗前和治疗后12 h、24 h、72 h各时间点采用放射免疫分析法检测两组患者血浆肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度的变化。 结果 脓毒性休克患者肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度明显高于健康自愿者（P<0.01），B组患者CVVH治疗后24 h及72 h肾素活性、血管紧张素Ⅱ浓度较治疗前及A组明显下降（P<0.05或P<0.01），B组ICU住院时间少于A组，B组APACHE Ⅱ评分明显优于A组（P<0.05），A组28 d存活率高于B组，但无统计学差异。结论 脓毒性休克患者使用CVVH治疗可以减少患者住院时间，改善症状，增加存活率，可能是通过清除血清内肾素、血管紧张素Ⅱ，抑制原本激活的RAS系统。

[关键词] 连续静脉-静脉血液滤过；脓毒性休克；肾素；血管紧张素Ⅱ

[中图分类号] R459.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）20-0018-04

Effect of continuous veno-venous hemofiltration on serum renin， angiotensin Ⅱ and prognosis in patients with septic shock

WENG Haixu DING Zhangna XU Ancong LI Buwu LUO Wenchao HE Guoxin YE Huanle

Department of Intensive Care Therapy， the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325200， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of continuous veno-venous hemofiltration（CVVH） on patients with septic shock and its effect on serum renin and angiotensin Ⅱ. Methods Serum renin activity and angiotensin Ⅱ concentration were measured in 8 healthy volunteers and 30 septic shock patients. The renin activity and angiotensin Ⅱ concentration were compared between the two groups. Thirty patients with septic shock were divided into the following two groups according to random number method， routine treatment group（n=14 in group A） and routine treatment+CVVH treatment group （n=16 in group B）. The clinical efficacy and prognosis were monitored before and after treatment. The plasma renin activity and the concentration of angiotensin Ⅱ in the two groups were measured by radioimmunoassay at 12 h，24 h and 72 h. Results The renin activity and the concentration of angiotensin Ⅱ were significantly higher in patients with septic shock than those in healthy volunteers（P<0.01）. The activity of renin and the concentration of angiotensin Ⅱ at 24 h and 72 h in group B were significantly higher than those before treatment and also higher than those in group A（P<0.05 or P<0.01）. The hospitalization time of ICU in group B was less than that of group A. The APACHE Ⅱ score of group B was significantly better than that of group A（P<0.05）. The 28-day survival rate of group A was higher than that of group B while there was no statistical difference. Conclusion CVVH treatment in patients with septic shock can reduce hospitalization time， improve symptoms and increase survival rate. It may work by the elimination of serum renin and angiotensin Ⅱ and inhibition of the originally activated RAS system.

[Key words] Continuous veno-venous hemofiltration； Septic shock； Renin； Angiotensin Ⅱ

脓毒症及脓毒性休克是当前重要的医学问题，虽然诊治措施、监护手段逐年提高，但其发病率和死亡率仍居高不下[1，2]。脓毒性休克患者血压下降触发复杂的神经-体液调节机制，尤其肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活是维持容量和血管张力的重要机制，但血管紧张素Ⅱ具有促炎效果，血管紧张素Ⅱ水平的升高与脏器功能衰竭、死亡率密切相关[3]。目前多项研究表明，连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）具有清除炎症介质、平衡电解质、稳定内环境等作用，是治疗脓毒性休克的有效手段。本研究获医院伦理委员会审批，采用随机对照方法，观察脓毒性休克患者联合CVVH治疗前后不同时相肾素活性（PRA）及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度的变化，同时观察72 h后APACHE Ⅱ评分、ICU住院时间及28 d死亡率，探讨连续静脉-静脉血液滤过对脓毒性休克患者的肾素-血管紧张素系统及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院重症医学科2012年6月～2013年12月确诊的脓毒性休克患者36例及同期健康自愿者8例。采用随机数字表法将脓毒性休克患者分为两组，每组各18例，因患者死亡、自动出院、中途联合CRRT治疗等原因脱落6例，实际观察30例，其中常规治疗组14例，CVVH治疗组16例。其中肺部感染12例（40%），泌尿道感染6例（20%），腹腔感染10例（33.3%），胆道感染2例（6.7%）。纳入标准：脓毒性休克诊断符合2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南的诊断标准[4]。排除标准：存在慢性肾功能不全、心功能不全及继发性高血压患者；存在急性肾功能不全且经过补液治疗后肾功能仍进一步恶化，仍存在少尿或无尿患者，需要血透维持；常规治疗组中出现药物不能治疗的少尿或合并急性心功能衰竭需进行血液净化治疗者。

1.2 研究方法

采用随机数字表法将脓毒性休克患者分成常规治疗组（A组）及常规治疗+CVVH治疗组（B组），所有患者采用早期目标导向治疗方案进行液体复苏[5]，A组予常规治疗，B组常规治疗基础上联合CVVH治疗。B组患者均签署知情同意书后进行CVVH治疗。

1.2.1 常规治疗组 包括：（1）抗感染；（2）容量复苏：林格氏液、5%人血白蛋白针剂、输血等；（3）血管活性药物：去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素等；（4）控制应激性高血糖；（5）类固醇激素；（6）保护性肺通气策略；（7）营养支持等对症对因治疗。

1.2.2 CVVH治疗组 在常规组的基础上，采用CVVH治疗。CVVH治疗应用股静脉留置双腔导管建立血管通路，均使用PRISMA FLEX（Hospital Gambro公司）血透机，血透滤器采用AN69血滤器膜（Gambro Industries，法国）。采用前稀释的方式，血流量为150～200 mL/min，置换液流量40 mL/（kg·h）。净超滤量根据患者水负荷情况设定，无出血倾向患者采用连续输注肝素抗凝，依据APTT情况调整，存在出血倾向及外科术后无肝素血透，连续治疗72 h，每24小时或发生滤器凝血时更换血透滤器。

1.2.3 检测指标 健康志愿者抽取外周静脉血5 mL，脓毒性休克患者治疗前及治疗后12 h、24 h、72 h各时间点抽取外周静脉血5 mL，注入枸橼酸钠抗凝塑料试管中，3000 r/min离心10 min，血浆置于塑料试管中，保存在-40℃冰箱待检。用放射免疫法测定肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度，试剂由中国原子能科学研究院提供，具体方法按其药盒说明书操作，观察健康对照组与脓毒性休克患者血清PRA及血管紧张素Ⅱ水平，同时观察A组与B组治疗前后各时间点血清PRA、血管紧张素Ⅱ水平及ICU住院时间、28 d死亡率、72 h后APACHE Ⅱ评分变化。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况

脓毒性休克患者两组研究对象年龄、性别、APACHE Ⅱ评分及治疗前肾素活性（PRA）及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度比较，差异无统计学意义（均P>0.05），两组间患者具有可比性。见表1。

2.2 健康对照组与脓毒性休克组的血清PRA、血管紧张素Ⅱ水平比较

与健康对照组比较，脓毒性休克组患者肾素活性（PRA）及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度均明显增高，两组比较差异均有统计学意义（P<0.01）。见表2。

2.3 两组治疗前后各时间点血清PRA、血管紧张素Ⅱ水平比较

经过CVVH治疗后，检测肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度，B组患者24 h及72 h肾素活性、血管紧张素Ⅱ浓度较治疗前及A组明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3、4。

2.4 两组患者治疗效果及预后比较

经连续血液滤过治疗72 h后脓毒性休克患者的72 h APACHE Ⅱ评分及住ICU时间明显优于常规治疗组（A组），两组间比较有统计学差异（P<0.05），死亡率低于常规治疗组，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

脓毒性休克以低血压、低氧血症、代谢性酸中毒、全身性炎症反应和多器官功能障碍为主要特点，临床上存在高发病率及高病死率的特点，早期发现并作出临床诊断可尽早指导抗感染治疗，从而提高患者生存率和改善患者预后[6]。脓毒症病理生理过程复杂，全身诸多调节系统参与其中。脓毒性休克时血压下降触发了复杂的神经-体液反应，从而维持足够的血压以满足机体组织的灌注需要[7]。其中肾素-血管紧张素系統（renin-angiotensin system，RAS）的激活是维持容量和血管张力的重要体液机制[8]。但RAS过度激活对临床预后会产生不良影响，过度活化时会使血管强烈收缩，导致组织缺血和急性肾脏衰竭。RAS系统主要成分包括肾素、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等，血管紧张素Ⅱ为RAS系统激活的关键效应蛋白，通过AT1或AT2受体调节血压和水钠平衡，从而稳定机体内环境[9，10]，除此之外，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可通过释放前列腺素和血管内皮细胞生长因子等增加血管通透性，直接激活免疫活性细胞的趋化、分化和增殖，启动炎症反应，与炎症反应密切相关[9]。刘玲等[11]研究发现给大鼠注射血管紧张素Ⅱ后出现肺W/D、NF-KB活性、TNF-α mRNA表达、MPO、MDA及vWF含量均明显升高，血管紧张素Ⅱ可引起肺部炎症反应，RAS系统激活与ARDS密切相关[10，12]。本研究结果发现脓毒性休克患者肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度明显高于健康自愿者，这说明脓毒性休克患者存在肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活，可能在疾病的发生及发展中具有一定的作用，与夏炎火等[13]研究结果一致，那么对RAS系统的抑制，可能就成为对脓毒性休克的治疗方向。

近年来，连续血液净化在脓毒症及脓毒性休克患者的治疗中取得一定的效果，并对预后有积极的影响[14，15]。通过对脓毒症发病过程的研究，多数学者认为失控的免疫炎症反应可能是其最重要的发病机制[16-18]。CVVH清除炎症介质主要依靠膜吸附和对流两种方式，CVVH使用高分子合成膜，可持续滤过和吸附各种中大分子的炎症介质和抗炎因子，减轻体内炎症反应[19-21]。本研究通过连续血液滤过治疗24 h后患者血清中肾素及血管紧张素Ⅱ的检测，发现其浓度明显降低，说明CVVH治疗可以有效消除患者血清中肾素及血管紧张素Ⅱ。同时观察ICU住院时间及APACHE Ⅱ评分，CVVH治疗组明显优于常规治疗组，有统计学差异，且CVVH组死亡率要小于常规治疗组，有统计学差异，这与已知的相关研究相符合[14，15]，表明CVVH治疗可以改善患者临床体征，减少患者住院时间，缩短病程，改善预后。结合前文提到的RAS在脓毒性休克中的启动，我们推测CVVH治疗可能通过对肾素及血管紧张素Ⅱ的清除来达到改善预后的目的。

综上所述，本研究发现RAS系统的激活在脓毒性休克发生发展的过程中可能起着一定的作用，而连续血液滤过治疗不仅可以降低炎症介质水平，还可以有效降低血清肾素活性及血管紧张素Ⅱ浓度，并改善患者的症状及临床预后，连续血液滤过对肾素及血管紧张素Ⅱ的清除可能成为日后我们对脓毒性休克治疗的新靶点。但本研究样本例数较少，今后应扩大样本量进一步研究。

[参考文献]

[1] Angus DC，van der Poll T.Severe sepsis and septic shock[J].The New England Journal of Medicine，2013，369（9）：840-851.

[2] Dellinger RP，Levy MM， Rhodes A，et al. Surviving sepsis campaign：International guidelines for management of severe sepsis and septic shock，2012[J]. Intensive Care Medicine，2013，39（2）：165-228.

[3] Salgado DR，Rocco JR，Silva E，et al.Modulation of the renin-angiotensin-aldosterone system in sepsis：A new therapeutic approach？[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets，2010，14（1）：11-20.

[4] 高戈，冯喆，常志刚，等.2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南[J].中华危重病急救医学，2013，25（8）：501-505.

[5] 中华医学会重症医学分会.成人严重感染与感染性休克血流动力学监测与支持指南[J].中国实用外科杂志，2007，16（1）：7-13.

[6] Steinberger E，Hofer N，Resch B. Cord blood procalcitonin and Interleukin-6 are highly sensitive and specific in the prediction of early-onset sepsis in preterm infants[J].Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation，2014，74（5）：432-436.

[7] Annane D，Sebille V，Troche G，et al. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin[J].JAMA，2000，283（8）：1038-1045.

[8] Tamion F，Le Cam-Duchez V，Menard JF，et al. Erythropoietin and renin as biological markers in critically ill patients[J]. Critical Care，2004，8（5）：R328-335.

[9] 钟久昌，朱鼎良.血管紧张素转换酶2与高血压[J].中华高血压杂志，2005，13（11）：682-686.

[10] 沈利汉，莫红缨，蔡立华，等.肾素-血管紧张素系统与ALI/ARDS的关系探讨[J].中国呼吸与危重监护杂志，2010，9（3）：310-314.

[11] 劉玲，邱海波，杨毅，等.血管紧张素Ⅱ-血管紧张素Ⅱ1型受体途径在介导大鼠肺部炎症反应中的作用[J].中华急诊医学杂志，2007，16（6）：601-605.

[12] Suzuki Y，Ruiz-Ortega M，Lorenzo O，et al. Inflammation and angiotensin Ⅱ[J]. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology，2003，35（6）：881-900.

[13] 夏炎火，童秋玲，周小洁，等.肾素-血管紧张素系统在感染性休克患者中的变化和意义[J].中国中西医结合肾病杂志，2013，14（1）：48-51.

[14] 周洪文，甘华，杜晓刚，等.连续性血液滤过对多脏器功能衰竭患者血清诱导的血管内皮细胞凋亡及内质网应激的影响[J].第三军医大学学报，2010，32（8）：805-809.

[15] 何盛琴，熊建瓊，屈纪富，等.血液净化对脓毒性休克患者血清细胞因子及预后的影响[J].第三军医大学学报，2011，33（10）：1061-1064.

[16] Bone RC. Immunologic dissonance：A continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome（SIRS） and the multiple organ dysfunction syndrome（MODS）[J]. Annals of Internal Me-dicine，1996，125（8）：680-687.

[17] 邱海波，周韶霞，杨毅，等.多器官功能障碍综合征的死亡危险因素分析及临床对策[J].中华急诊医学杂志，2001，10（1）：13-16.

[18] 吴丽颖，王兴鹏.阻断内毒素信号传导通路治疗脓毒症或脓毒性休克的研究进展[J].中华急诊医学杂志，2003， 12（2）：135-137.

[19] Xu J，Cui Y，Tian X. Early continuous veno-venous hemofiltration is effective in decreasing intra-abdominal pressure and serum interleukin-8 level in severe acute pancreatitis patients with abdominal compartment syndrome[J].Blood Purification，2017，44（4）：276-282.

[20] Huang C，Zhang P，Du R，et al. Treatment of acute hypernatremia in severely burned patients using continuous veno-venous hemofiltration with gradient sodium replacement fluid：A report of nine cases[J]. Intensive Care Medi-cine，2013，39（8）：1495-1496.

[21] Liu C，Li M，Cao S，et al. Effects of HV-CRRT on PCT，TNF-alpha，IL-4，IL-6， IL-8 and IL-10 in patients with pancreatitis complicated by acute renal failure[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2017，14（4）：3093-3097.

（收稿日期：2017-12-05）