原位肝移植患者无肝期Narcotrend指数与丙泊酚血药浓度的关系

秦学伟，陈宣伶，姚兰，张斌

(1北京大学国际医院，北京102206；2解放军第309医院)

肝移植是终末期肝病患者惟一的治疗方法。肝移植的过程分为无肝前期、无肝期和新肝期，无肝前期为手术开始至下腔静脉、门静脉阻断，无肝期为下腔静脉、门静脉阻断至移植肝循环再通，新肝期为移植肝循环再通至手术结束。麻醉药物主要经过肝脏代谢[1]，机体在无肝期处于没有肝脏的状态，麻醉药物的代谢会受到不同程度的影响。传统观念认为，无肝期应减少麻醉药物用量，从而防止麻醉药物蓄积。但在无肝期停止麻醉药物的使用是否影响全身麻醉深度，目前尚无定论[2]。Narcotrend(NT)是一种新型的麻醉深度监测仪器[3]。NT能将原始脑电进行自动分级，形成NT脑电分级。临床中常用NT指数(NTI)和麻醉深度级别(NTS)来代表麻醉深度。NTI以量化方式反应麻醉深度，使用0～100无量纲脑电图指数(100为清醒，0为最深麻醉深度)反映从清醒到麻醉深度的全过程。NTI与NTS有着明确的对应关系。NTS为从A～F的6个阶段，15个亚级，临床应用中NTS处于D2～E0水平代表最为理想的麻醉深度[4]。本研究通过观察肝移植患者无肝期NTI的变化，并监测丙泊酚血药浓度，分析NTI与丙泊酚血药浓度的关系，旨在评估肝移植无肝期是否要减少麻醉药物的使用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年10月～2011年8月在解放军第309医院行原位肝移植的患者31例，男24例、女7例，年龄(45±11)岁，体质量(63±9)kg，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅲ级。其中肝癌26例，肝硬化5例。排除标准：肝性脑病、有精神神经疾病、乙醇或麻醉药物依赖者、癫痫病史、脑电图异常。为避免对脑电的影响，患者均不用术前药。患者肝移植手术的无肝期时间为(75±12)min。本研究经医院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 麻醉与NTI、丙泊酚血药浓度检测方法 所有麻醉由同一高年资麻醉主治医师实施。患者入手术室后开放上肢静脉通道，监测心电图、心率、血氧饱和度、有创动脉压。在患者前额部位放置3个NT专用电极，连接NT麻醉深度监测仪，采用单通道，以数据稳定2 min后NTI的数值作为入室基础值。麻醉诱导采用静脉注射咪达唑仑0.1～0.2 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg、芬太尼3～5 μg/kg、维库溴铵0.1～0.15 mg/kg。麻醉诱导后气管插管并行机械通气，二氧化碳分压(PaCO2)维持在35～45 mmHg。行右颈内静脉穿刺，留置双腔中心静脉导管及鞘管并置入Swan-Ganz导管，连接Vigilance连续心排监护仪，监测心排量(CO)、心脏指数(CI)、血温、混合静脉血氧饱和度(SVO2)等血流动力学指标。术中麻醉深度维持采用丙泊酚2～4 mg/(kg·h)持续中心静脉侧管泵注，每间隔1 h给予芬太尼3 μg/kg和维库溴铵0.1 mg/kg直至无肝期开始。术中NTS维持在D2～E0。下腔静脉、门静脉阻断后，立刻关闭中心静脉给药管路，记录无肝期即刻(T1)、15 min(T2)、30 min(T3)的NTI。30 min后以2～4 mg/(kg·h)丙泊酚静脉持续泵注，记录丙泊酚泵入后15 min(T4)、30 min(T5)的NTI，同时在各个时刻点取中心静脉主管血样，采血3 mL/次，采用高效液相色谱法测量丙泊酚的血药浓度。

2 结果

2.1 无肝期各时点NTI比较 T1～T5时点的NTI分别为39.06±4.18、51.12±3.93、59.48±3.35、49.06±3.95、39.03±2.84。与T1相比，T2、T3时点NTI均上升；与T3相比，T4、T5时点NTI均下降(P均<0.05)。

2.2 无肝期各时点丙泊酚血药浓度比较 T1～T5时点丙泊酚血药浓度分别为(5.08±0.50)、(3.78±0.33)、(2.85±0.27)、(3.95±0.14)、(5.15±0.38)μg/mL。与T1相比，T2、T3时点丙泊酚血药浓度均下降；与T3相比，T4、T5时点丙泊酚血药浓度均上升(P均<0.05)。

2.3 无肝期NTI与丙泊酚血药浓度的相关性 NTI与丙泊酚血药浓度呈负相关(r=-0.847，P<0.01)，拟合优度R2=0.581。见图1。

图1 无肝期NTI与丙泊酚血药浓度的相关性

3 讨论

目前临床常用的麻醉深度监测手段为BIS，而NT监测仪是一种新型脑电意识深度监测仪[3，5，6]。BIS和NTI有很强的相关性，均能准确反映麻醉诱导、麻醉维持、麻醉苏醒各阶段的麻醉深度变化，均优于根据体征判断麻醉深度[7～9]。与BIS相比较，NTI较具有波动小、数据处理迅速的特点[10]，NT能更加及时地反映大脑生理功能的变化，费用也更低，被认为是目前已有的脑电图监测指标中最可靠的指标。本研究结果显示，NTI与丙泊酚血药浓度呈负相关，提示NTI能准确反映丙泊酚血药浓度的变化。

在肝移植术中，丙泊酚是目前维持麻醉最常用的静脉麻醉药。丙泊酚主要通过肝脏血流代谢。Servin等[11]报道，对肝功能正常与肝硬化患者静脉输注丙泊酚后，比较二者丙泊酚的总清除率，发现与肝功能正常的患者相比，肝硬化患者丙泊酚的总清除率并没有明显减少。表明肝功能障碍并没有改变丙泊酚的最终消除半衰期，因此认为丙泊酚可以在有明显肝病综合征的患者中安全使用。

肝移植术中的无肝期是门、下腔静脉被离断，病肝切除后的时期。此时肝脏对所有药物及其代谢产物的分解功能随之停止。因此在无肝期，维持麻醉深度所需的丙泊酚应停用或减量。本研究结果显示，在原位肝移植无肝期，停止泵入丙泊酚即刻至停止泵注30 min后，NTI由39.06±4.18上升至59.48±3.35；在停止泵入丙泊酚15 min和30 min时，丙泊酚血药浓度由(5.08±0.50)μg/mL下降至(2.85±0.27)μg/mL。表明在无肝期，肝脏停止代谢药物的情况下，丙泊酚血药浓度降低，脑电活动逐步增强，麻醉镇静深度逐渐减浅，说明丙泊酚存在肝外代谢。在开始泵注丙泊酚15 min以及30 min后，NTI由49.06±3.95下降至39.03±2.84，丙泊酚血药浓度由(3.95±0.14)μg/mL上升至(5.15±0.38)μg/mL。表明在肝移植无肝期期间仍需持续泵注丙泊酚维持一定的麻醉深度，以防止出现术中知晓的可能。

既往研究也提出丙泊酚存在肝外代谢。Takizawa等[12～14]指出，丙泊酚存在小肠、肺脏、肾脏代谢。丙泊酚在小肠和肾脏的代谢分别占全身代谢的10%～20%和18%～36%。Dawidowicz等[15]报道，肺组织含有与丙泊酚羟基化相关的P450酶以及葡萄糖醛酸化相关的UGT酶，使丙泊酚转化成2，6-二异丙基-1，4-对苯二酚的形式参与肺脏代谢。Kuipers等[16]报道，肺脏对丙泊酚的首过消除速率达到(1.14±0.23)L/min，约30%被肺脏代谢。朱益贫等[2]纳入5例同种异体原位肝移植患者(年龄9～13岁)，分别于麻醉诱导及无肝期开始时静脉注射丙泊酚2 mg/kg，对比两者之间丙泊酚的药代动力学差异；结果显示，在无肝期丙泊酚的药代动力学未受到明显影响，且丙泊酚的清除率大于儿童肝血流量(1～1.3 L/min)，也从另一角度说明丙泊酚存在肝外代谢。

综上所述，原位肝移植患者在无肝期脑电活动不断增强，麻醉深度逐步减浅，说明在此期间丙泊酚存在肝外代谢。为了维持适当的麻醉深度，我们建议在无肝期持续泵注丙泊酚。