雷珠单抗玻璃体内注射、全视网膜光凝和黄斑光凝联合治疗糖尿病黄斑水肿的临床疗效

于秀玲，徐丽，刘驰

（沈阳市第四人民医院眼科，沈阳 110031）

随着糖尿病患者的逐年增加，糖尿病视网膜病变 （diabetic retinopathy，DR） 成为主要致盲疾病。而糖尿病性黄斑水肿 （diabetic macular edema，DME） 是引起DR视力下降的根本原因，并随着DR严重程度增加而加剧，因此DME 成为糖尿病患者主要的致盲原因［1］。且病程越长，黄斑水肿越重，视力越差［2-3］。光学相关断层扫描 （optical coherence tomography，OCT）是现阶段一种新型的非接触、非侵入性眼部光学活组织检查方法，可用于定性及定量研究，它优于立体摄影术及裂隙灯显微镜检查术，成为 DME 诊断及检测的金标准。

本研究应用眼底荧光血管造影 （fundus fluorescein angiography，FFA） 联合OCT对符合条件的DME患者医疗干预前后的数据进行回顾性分析，初步探讨DME患者的最佳治疗方案及长期疗效。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2017年10月就诊于沈阳市第四人民医院眼科门诊及病房，根据糖尿病诊断及分型标准由糖尿病专家诊断为Ⅱ型糖尿病的患者，所有患者均是接受眼科专家根据DME标准确诊后的DME患者。患者中男23例 （34眼） ，女19例 （26眼） 。年龄28～74岁，平均年龄 （55.73±8.39） 岁。平均糖尿病病程9.6年。本研究得到本院伦理委员会批准并获得所有患者知情同意。

纳入标准： （1） 愿意按临床试验方法要求执行者； （2） 除外其他原因所致黄斑水肿，明确符合DME诊断标准者［4］； （3） OCT检查黄斑中心凹视网膜厚度 （central retinal thickness，CMT） ≥250 μ m； （4） 未接受过黄斑及视网膜光凝、玻璃体腔注药等治疗的Ⅲ期DR患者； （5） 屈光间质透明，检查充分配合者。

1.2 治疗方法

42例60眼中，单纯玻璃体内注射雷珠单抗组（单纯注药组，开始时、4周、8周注药，检测时间均为注药后1周） 、单纯眼底激光治疗组 （单纯激光组，全视网膜光凝同时黄斑格栅样光凝治疗） 和玻璃体内注射雷珠单抗联合全视网膜光凝同时黄斑格栅样光凝联合治疗组 （联合治疗组，于注药1周行全视网膜光凝同时黄斑格栅样光凝） ，每组各20眼。所有患眼均治疗前后行最佳矫正视力 （best corrected visual acuity，BCVA） 、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、B超、眼压、OCT检查，定期FFA检查。采用德国海德堡公司OCT仪进行快速黄斑扫描程序检测CMT 。所有FFA、OCT图像结果由2名有经验眼科医师完成，保证结果的一致性。比较3组治疗前后，组间与组内1周、4周、8周、12周的BCVA及CMT变化。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析，数据以表示。组内治疗前后BCVA、CMT比较采用配对t检验，组间治疗前后BCVA、CMT比较采用单因素方差分析，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者术前、术后BCVA比较

联合治疗组激光治疗后1周、4周、8周、12周与术前比较BCVA均显著升高 （P＜ 0.05） ；联合治疗组治疗后12周时与8周时比较BCVA显著升高 （P＜0.05） 。单纯注药组治疗后1周、4周、8周、12周与术前比较BCVA显著升高 （P＜ 0.05） 。单纯激光组术后1周、4周与术前比较BCVA无统计学差异 （P＞ 0.05） ，12周时与术前比较BCVA显著升高 （P＜ 0.05） ，且疗效稳定。单纯注药组与单纯激光组4周内比较BCVA有统计学差异 （P＜ 0.05） ，而8周后2组比较无统计学差异 （P＞ 0.05） 。联合治疗组及单纯注药组治疗1周后均能提高患者视力，而且联合治疗组较单纯注药组疗效更明显。见表1。

2.2 3组患者术前、术后CMT比较

联合治疗组治疗后1周、4周、8周、12周与术前比较CMT显著降低；各时间点与单纯注药及单纯激光组比较均有统计学差异 （均P＜ 0.05） 。单纯注药组治疗后CMT与术前比较显著降低 （均P＜ 0.05） ，4周内与单纯激光组比较具有统计学差异 （P＜ 0.05） ，而8周后2组比较无统计学差异 （P＞ 0.05） 。单纯激光组术后1周、4周CMT与术前比较无统计学差异 （均P＞0.05） ；8周、12周时与术前比较有统计学差异 （均P＜0.05） 。联合治疗组及单纯注药组治疗1周后均能提高患者视力，降低黄斑水肿，联合治疗组较单纯注药组疗效更明显。单纯激光组术后4周内视力提高不明显，个别患者黄斑水肿加重、视力下降，但8周后与单纯注药组无明显差异。见表2。

表1 3组患者术前 （0周） 、术后1、4、8、12周BCVA比较Tab.1 Comparison of the preoperative（0 week）and postoperative（1，4，8，12 weeks） BCVA at each time point in the three groups

表2 3组患者术前 （0 week）和术后 （1、4、8、12周） CMT比较Tab.2 Comparison of the preoperative（0 week）and postoperative（1，4，8，12 weeks）CMT at each time point in the three groups

3 讨论

DME是由糖尿病引起在黄斑中心凹1个视盘直径范围内，细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积。DR 10 年发病率高达 74%，其中 17% 患者发展为增生性DR，25 年发病率为 97% 。DME 10年发病率为 20%～25%，25 年发病率为29%， DME成为糖尿病患者主要的致盲原因。

既往临床试验研究［5-6］结果显示，眼内注射抗血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 药物或抗炎药对 DME 的治疗效果优于传统激光治疗。常用抗 VEGF 药物有贝伐单抗、雷珠单抗和康柏西普，本研究中球内注射药采用雷珠单抗，研究结果显示，单纯注药组注药1周后能提高患者视力，降低黄斑水肿。单纯注药组治疗后BCVA和CMT与术前比较均有明显改善，8周内疗效优于单纯激光组。单纯激光组术后1周、4周BCVA和CMT与术前比较无明显改善，甚至单纯激光组个别患者激光术后黄斑水肿加重或葡萄膜严重引起视力下降，可能与激光能量大或1次激光数量多、患者眼底病变处于活跃期以及患者个体差异有关。此类患者给予球后注射曲安奈德后好转，但术后12周时2组视力与黄斑水肿程度比较无统计学差异，从长期随诊看，激光治疗组效果更趋于平稳。玻璃体腔内抗VEGF 疗法虽然效果确切，相对安全，但治疗 DME需要多次注射，有眼内感染风险［7］，因此对视网膜局部影响较重，并且加重患者经济负担，在整个治疗过程中并发症也可能增加。另外激光疗法可以封闭液体渗漏并促进微动脉瘤的内皮修复。同时，还可以刺激视网膜色素上皮细胞，导致细胞因子和生长因子的激活和表达上调，使 DME渗出的细胞外液重吸收［8］。 此外，激光治疗还可以减少视网膜缺血区 VEGF产生。因此视网膜光凝仍是治疗DME的基础［9］。因此，单纯注药组与单纯激光组均能改善黄斑水肿，提高视力，对DR均有一定疗效。

本研究中联合治疗组采用球内注药联合眼底激光治疗，治疗1周、4周、8周、12周后BCVA和CMT与术前及组间比较疗效显著，且随访12周内效果稳定。 联合治疗组及单纯注药组在注药后1周均能提高患者视力，降低黄斑水肿。联合治疗组的明显优势是可以减少反复球内注药引起的视网膜损伤。由于激光治疗在注药术后1周进行，激光术后引起加重黄斑水肿的发生率大大降低，明显改善视功能。近期有研究［9-10］表明玻璃体腔内注射贝伐单抗联合激光对视网膜非灌注区的治疗其视力恢复优于单用贝伐单抗疗法，与本研究结论一致。

由于本研究随访时间短，未对DME患者是否需多次球内注药，有效间隔时间需要多长等方面给予指导，是否有更安全有效的途径及避免多次注药等需要进一步研究。今后要深入进行DME病理生理学研究，同时需要更多临床研究来证实 DME 患者的疗效。建议提倡个体化治疗方案，以便提高治疗的有效性。