盐酸罗哌卡因用于钬激光前列腺剜除术后硬膜外镇痛的EC50

江忠标，段满林

（1. 南京大学医学院，江苏 南京 210008；2. 句容市人民医院麻醉科，江苏 句容 212400；3. 南京大学医学院附属金陵医院麻醉科，江苏 南京 210008）

钬激光前列腺剜除术（holmium laser enucleation of theprostate, HoLEP）已取代经尿道前列腺电切术成为治疗良性前列腺增生的金标准[1]。术后留置三腔导尿管和持续的膀胱冲洗而引起的膀胱痉挛性收缩，仍然会引起老年患者术后强烈的疼痛和继发性出血，影响患者的的早期恢复。罗派卡因低浓度时能产生很好的感觉-运动分离阻滞效果，被广泛用于术后硬膜外镇痛[2]，但在HoLEP术后镇痛中，如何选择最低有效的起始浓度报道较少。本试验拟采用序贯法计算出HoLEP术后硬膜外镇痛所需的盐酸罗哌卡因的半数有效浓度（effective concentration in 50%patients, EC50），为PCEA使用盐酸罗哌卡因提供一个起始浓度的参考值。

1 资料与方法

1.1 病例选择 本试验已获句容市人民医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书，按以下标准连续收集患者。入选标准：择期行前列腺增生钬激光剜除术患者，ASAII级，年龄60岁-80岁，体质量指数（BMI）＜25 kg/m2，无椎管内穿刺禁忌证，意识清晰，能够理解VAS镇痛评分及Ramsay镇静评分。排除标准：对酰胺类局麻药严重过敏或有不良反应患者；不愿接受硬膜外置管患者；穿刺点有感染或其他临近组织有感染者；下肢有感觉、运动障碍；长期服用精神类和镇痛类药物：合并心、肺、肝、肾等重要器官疾患；术中更改手术方式患者。剔除标准：镇痛期间血压＜90 mmHg/60 mmHg、心率＜50次/分、呼吸速率＜8次/分或吸氧时SPO2＜90%；使用镇痛泵不规范病例；镇痛泵运行故障，未能完整观察病例。

1.2 麻醉方法 所有患者均常规术前禁食至少8 h，入室后开放静脉通路，10 mL/h的速度输注乳酸林格试液。常规监测心电图、有创血压、心率和脉搏血氧饱和度。鼻导管吸氧2 L/min，L3-4行腰硬联合阻滞麻醉，腰麻针达蛛网膜下隙后注射0.5%盐酸布比卡因（上海朝晖药业有限公司，批号：H20056442）重比重液（0.75%盐酸布比卡因+10%葡萄糖注射液1 mL）2.0 mL，20 s内注射完毕，拔除套管针，向头端置入硬膜外导管3 cm-4 cm，接注射器回抽无血，胶布固定硬膜外导管。放平卧5 min后用酒精棉球检查麻醉平面，感觉阻滞平面达T10即开始手术。如果术中血压低于90 mmHg/60 mmHg，以麻黄碱10 mg静脉推注维持血压；如果心率低于50次/分，则静脉推注阿托品0.5 mg。术毕留置三腔气囊导尿管，导尿管气囊注水30 mL，冲洗液为室温生理盐水。

1.3 镇痛方案 术后采用自控硬膜外镇痛（PCEA），将电子镇痛注射泵（张家港龙医医疗器械有限公司，编号B21-E/200-0）连接至硬膜外导管，设定首次剂量为8 mL，背景输注速率4 mL/h，追加剂量4 mL/h，锁定时间15 min。由专人负责术后镇痛随访。

设定电子镇痛泵中舒芬太尼（宜昌人福药业责任有限公司，批号：1171117）的固定浓度为0.25 μg/mL，第一位患者泵中盐酸罗哌卡因（江苏恒瑞医药责任有限公司，批号：171103CA）的浓度根据预试验结果设为0.06%，配伍为盐酸罗哌卡因120 mg+舒芬太尼50 μg，由生理盐水稀释到200 mL注入镇痛泵。盐酸罗哌卡因的浓度选择采取序贯增减法，采用VAS疼痛评分标准，浓度梯度为0.02%。观察术后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24-48 h四个时间段的静息状态VAS≤3，咳嗽/运动状态VAS≤3，如有VAS＞3经自控后VAS≤3，则评定为镇痛有效，下一患者的盐酸罗哌卡因浓度降低0.02%；如果术后0-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24-48 h四个时间段的静息状态VAS＞3，咳嗽/运动状态VAS＞3，经自控后仍VAS＞3，则评定为镇痛不佳，下一患者的罗哌卡因浓度增加0.02%。以下入组的病例持续调整后达7个上下周期后试验停止。

膀胱痉挛的判断标准为：下腹胀痛，憋尿感，同时膀胱冲洗减速、停顿甚至倒流，导尿管有血液流出，冲洗液颜色变深，一般持续30 s[3]。随着疼痛和憋尿感减轻，痉挛缓解至消失，膀胱冲洗恢复正常，引流液转清。镇痛不佳组膀胱痉挛痛发生时，因患者要求追加镇痛药物，按手术医生医嘱给予解痉镇痛药物，采用酒石酸托特罗宁片（南京美瑞制药有限公司，批号：17110200）2 mg口服或者盐酸哌替啶注射液（宜昌人福药业有限责任公司，批号：H42022074）50 mg联合654-2（杭州民生药业集团有限公司，批号：H0000002121）10 mg肌注，维持VAS在3分以下。恶心呕吐采用昂丹司琼（江苏奥赛康药业股份有限公司，批号B1711012）4 mg静脉推注。发生血压≤90 mmHg/60 mmHg、心率≤50次/分或呼吸速率≤8次/分等停止使用镇痛泵，并予以心电监护，鼻导管吸氧2 L/min。

1.4 观察指标 （1）年龄（y）、身高（cm）、体质量（kg）、手术时间（min）、前列腺剜除组织（g）和基础病等。（2）术后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的静息和咳嗽/运动时VAS评分、按压次数，追加解痉镇痛药物时间、剂量和次数。（3）术后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的SBP、DBP、 HR、SPO2、RR、Ramsay镇静评分和患者的满意度。（4）术后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h改良Bromage评分。（5）术后膀胱冲洗时间和留置导尿管时间。（6）患者术后不良反应：恶心呕吐、皮肤瘙痒、头晕和呼吸抑制等副反应发生及处理情况。（7）有无硬膜外置管处红肿，感染和导管脱落。

1.5 统计分析 采用SPSS 19.0统计软件处理，正态分布的计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示。计数资料以百分率表示。计算盐酸罗哌卡因各浓度的对数（logX）、各浓度患者的例数（n）、有效率（p）和两组相邻剂量对数之差（i），根据Dixon-Massey的公式计算出盐酸罗哌卡因用于前列腺增生钬激光剜除术硬膜外镇痛时的半数有效浓度（EC50）和95%可信区间（CI），公式如下：

EC50的 95%可信区间（CI）为 log-1(log EC50±1.96Sm)

2 结果

本试验纳入患者40例，2例因硬膜外导管脱落退出试验，1例因术后第二日导管留置后腰部酸痛，放弃镇痛。实际入组37例，年龄（69.6±5.7）岁、体质量（65.7±8.2）kg、身高（167.2±4.3）cm，高血压20例（54%），糖尿病7例（19%），手术时间（81.4±13.0）min，手术合并膀胱结石行钬激光碎石术13例（34%），电切组织称重（56.7±13.5）g，术后膀胱冲洗（33.2±1.5）h，留置导尿管时间（36.8±8.2）h。

盐酸罗哌卡因镇痛有效和镇痛不良的病例分布情况见图1。盐酸罗哌卡因的半数有效浓度EC50为0.064%，95%可信区间（CI）为（0.061%, 0.074%）。

镇痛有效19例，其中第3、4、11、17、22、26、27和37例患者共8例（42%）发生膀胱痉挛。镇痛不佳18例，追加镇痛药物共7例（39%），其中第5、6、20和36例患者口服酒石酸托特罗宁片，第12、18和28例患者肌注盐酸哌替啶注射液联合654-2。经自控和追加解痉镇痛药物后，VAS评分均≤3。

入组37例患者术后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的VAS评分、按压次数、追加镇痛次数和患者满意度见表1，Ramsay镇静评分均2分-4分，术后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h改良Bromage评分均0分。

图 1 根据序贯实验法显示盐酸罗哌卡因PCEA的有效和不佳的分布情况

表 1 术后VAS评分、按压次数、追加镇痛次数和患者满意度（Mean±SD）

37例患者术后48 h内生命体征平稳，均在正常范围内波动。硬膜外置管处无皮肤感染、红肿。术后无头晕，呼吸抑制和皮肤瘙痒病例。第12例患者术后第10 h、第18例患者术后第13 h肌注盐酸哌替啶注射液联合654-2后发生恶心呕吐。

3 讨论

Columb等[4]在1995年提出最低局部镇痛浓度（minimal local analgesic concentration, MLAC）的概念，所定义的EC50，对指导硬膜外镇痛使用局麻药物有重要意义。根据S形的量效关系曲线，EC50位于曲线陡直的中点，灵敏地反映量效变化情况，能使试验例数相对其他方法减少30%-40%左右[5]。采用序贯法计算药物的EC50时，通常选择一个接近EC50的浓度作为初始浓度。本试验根据预试验的结果0.06%作为初始浓度，接近本试验的结果0.064%，间隔浓度为0.02%参考了彭志勇等[6]对罗哌卡因的序贯法的研究，在试验结果中仅有3例退出，纳入的样本量为37例，符合EC50计算的有效性和安全性。

杨吉武等[7]用序贯法测定罗哌卡因用于PCEA的EC50为0.098%，临床上PCEA使用罗哌卡因的最低有效浓度为0.1%[8]，前列腺增生电切术后镇痛常用浓度为0.1%-0.2%，本试验的研究结果显示，在HoLEP的术后镇痛中，盐酸罗哌卡因复合0.25 μg/mL舒芬太尼的EC50为0.064%，在接受伤害性刺激后，对疼痛的敏感性降低。HoLEP与前列腺电切术相比，最大的优点是损伤小、膀胱冲洗时间短、留置导尿管短和出血明显变少，而冲洗液和出血形成的血块是形成膀胱内压力增加导致膀胱痉挛的主要原因。所以本试验的计算结果偏低。本试验选择了舒芬太尼作为辅助药物，因其对脊髓μ阿片受体有很高的亲和力，当与低浓度罗哌卡因合用于硬膜外术后镇痛时，罗哌卡因的用量可减少40%-50%。设定舒芬太尼浓度为0.25 μg/mL，依据了胡正芳等[8]在PCEA中舒芬太尼的试验浓度。在试验过程中，并没有观察到使用舒芬太尼常见的并发症，术后Ramsay评分均在2分-4分，镇静满意，证实本试验选取此浓度的安全性。本试验镇痛泵参数的设置更具有科学性。文献中常用的背景输注速率为2 mL/h-4 mL/h，追加剂量为2 mL/次-4 mL/次，而本试验依据了徐建国等[9]的推荐的PCEA方案，采取了首次剂量为8 mL，背景输注速率4 mL/h，追加剂量4 mL/h，锁定时间15 min的模式，而术后3 h-48 h改良Bromage评分显示均未产生运动阻滞，提示在本试验的安全性。

本试验发现术后0 h-3 h、3 h-6 h和24 h-48 h三个时间段的VAS评分都较低，术后0-3 h的自控次数和追加药物次数最少，满意度最高；术后6 h-24 h的VAS评分最高，满意度最低。分析原因可能包括以下几点：（1）蛛网膜下腔阻滞时盐酸布比卡因的作用时间为75 min-200 min，术后对感觉和运动功能的阻滞，使术后3 h内的VAS评分偏低，也因此本试验仅观察了术后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的改良Bromage评分，结果显示均未产生运动阻滞，说明了纳入试验中盐酸罗哌卡因0.02%-0.1%的5个浓度不影响术后早期肌力恢复，减少深静脉血栓的形成风险，有益于老年患者的术后早期康复，也体现了硬膜外镇痛中低浓度盐酸罗哌卡因良好的动静分离的优点。（2）HoLEP术后膀胱冲洗和留置导尿管时间较前列腺电切术短，本试验中术后膀胱冲洗时间23 h-38 h，留置导尿管时间39 h-45 h。本试验结果显示，HoLEP术后48 h膀胱冲洗结束和导尿管基本拔出，缓轻了膀胱痉挛疼痛，因此根据HoLEP术以上优点，考虑患者多为老年甚至高龄患者，常合并高血压、糖尿病和冠心病等基础病，需要比较完善的术后镇痛，设计了本试验。

在本试验的条件下，盐酸罗哌卡因用于钬激光剜除术PCEA的EC50为0.064%，为PCEA使用盐酸罗哌卡因提供一个起始浓度的参考值。