射血分数保留心力衰竭患者血清半乳糖凝集素-3水平变化及意义

秦榕蔚，陈茉，黄花

在过去的十年中，射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患病率显著增加，目前研究表明，HFpEF患者约占心力衰竭患者的一半[1]。尽管HFpEF患者的死亡率虽然略低于射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者，但是HFpEF患者目前无有效的治疗措施来改善预后[2]。因此，早期准确的诊断出该疾病是目前临床一直在研究的课题。

HFpEF主要由于心肌纤维化，炎症反应，心肌细胞外间质胶原的增加、氧化应激、左心室结构重塑引起，进而导致左心室（LV）舒张功能减退，LV顺应性下降，心房功能不全，变时性功能障碍[3-5]。半乳糖凝集素-3（gal-3）是由活化的巨噬细胞分泌的一种可溶性半乳糖结合凝集素，刺激肌成纤维细胞增殖，巨噬细胞迁移，心肌纤维化，炎症反应，引起心脏重塑和左心室功能障碍[6]。因此，有学者提出galectin-3不仅可以作为HFpEF患者预后情况的标志物，而且还可能在疾病的发病机制中起关键作用[3]。ACCF/AHA治疗心力衰竭的最新临床实践指南指出，galectin-3是心力衰竭患者死亡率和住院率的预测指标，此外，也指出其指标可以作为N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平判断患者预后价值的补充指标[7]。

在本研究中，我们将进一步的探讨血清半乳凝素-3与HFpEF患者的诊断价值的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取四川省南充市第二人民医院于2016年1月～2017年1月住院确诊为射血分数保留的心力衰竭患者35例（实验组），实验组患者纳入标准：①具备心力衰竭的临床症状，纽约心功能分级（NYHA）分级Ⅱ级或Ⅲ级；②左室射血分数（LVEF）＞50%、左室舒张末期容积指数（LVEDVI）＜97/m2；③超声心动图显示左心室功能不全。排除标准：①先天性心脏病疾病、瓣膜性心脏病、心包疾病、心肌病；②慢性肝病、、慢性肺疾病、慢性肾功能衰竭；③结缔组织病、恶性肿瘤、急性冠脉综合征；④心房纤颤及其他心律失常。其中男性25例，女性10例；年龄55～75岁，平均年龄（60±6.78）岁。同期选没有左心室收缩及舒张功能障碍的心衰患者35例（对照组），其中男性23例，女性12例；年龄55～75岁，平均年龄（57±8.98）岁。

1.2 方法

1.2.1 实验方法及实验指标本次纳入的患者在入院第2 d空腹抽取外周静脉血，采集的血液样本立即放入离心机中，在1000 g离心力下离心15 min，并保存于-80℃液氮中，直到实验开始取用。根据酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（EBioscience公司，美国）的使用说明测定血清galectin-3及NT-proBNP水平。患者的血清总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、空腹血糖水平使用标准的实验室方法进行测定。高血压诊断标准：血压＞140/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）或/使用抗高血压药物。高脂血症诊断标准：指服用降胆固醇药物或空腹胆固醇水平＞200 mg/dl或低密度脂蛋白胆固醇＞130 mg/dl。糖尿病指空腹血糖≥126mg/dl，或餐后2 h血糖≥200 mg/dl。冠心病诊断标准：心肌梗死病史、冠状动脉血运重建或或冠状动脉狭窄成都＞50%。吸烟标准：吸烟史超过6个月内。

1.2.2 超声心动图检测所有纳入的患者均接受超声心动图检查。由一位经验丰富的心脏病专家完成超声心动图测量。超声心动图测量指标：左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（LVFS）、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室舒张末期容积指数（LVEDVI）、左室收缩末期容积（LVESV）、左室收缩末期容积指数（LVESVI）、左房容积指数（LAVI）、左室体积指数（LVMI）；超声心动图测量E（早期二尖瓣流速）、E'（舒张早期延长速度），计算E/E'值，评价左室充盈压[8]。

1.3 统计学分析所有数据的统计分析采用SPSS 22.0统计学软件。计量资料以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分比（%）或频率表示，组间比较采用χ2检验。galectin-3及NT-proBNP与其他因素的相关性分析采用Spearman分析法，通过绘制NT-proBNP与galectin-3的ROC曲线，计算曲线下面积，选择截断点，评价所取最佳诊断值的准确性，AUC越接近于1，说明诊断效果越好；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组和患者临床资料情况根据患者的临床资料及实验室检查结果显示，实验组患者的血清NT-proBNP、galectin-3及hs-CRP水平均高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.001）（表1）。

2.2 两组患者的超声心动图情况两组患者的超声心动图结果显示，与对照组比较，实验组患者的左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、左室舒张末期容积、左心室收缩末期容积、左心室舒张末期容积指数、左心室收缩末期容积指数、左心房容积指数、左心室体积指数均增高，差异有统计学意义（P＜0.001）；但是实验组患者的左心室射血分数、左心室短轴缩短率较对照组降低（表2）。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.3 实验组患者的galectin-3、NT-proBNP多因素相关性分析galectin-3水平与LVEDV、LVEDV指数、LVESV、LVESV指数、LVEDD、LVESD呈弱的正相关。galectin-3水平与LAVI、LVMI和E/E'呈显著的正相关。galectin-3与实验组患者的LVEF、LVFS水平呈负相关；此外，HFpEF患者血清galectin-3和NTproBNP水平具有显著的正相关（r=0.90，P＜0.001）。NTproBNP水平与LVEDV、LVEDV指数、LVESV、LVESV指数、LVEDD和LVESD呈弱的正相关；NT-proBNP水平与LAVI、LVMI和E/E'呈显著的正相关；NT-proBNP与实验组患者的LVEF、LVFS水平呈负相关，此外，HFpEF患者患者水平与hs-CRP水平呈显著的正相关（表3）。

表2 两组患者超声心动图比较（±s）

表2 两组患者超声心动图比较（±s）

注：LVEDD：左室舒张末期内径；LVESD：左室收缩末期内径；LVEF：左室射血分数；LVFS：左室短轴缩短率；LVEDV：左室舒张末期容积；LVESV：左室收缩末期容积；LVEDVI：左室舒张末期容积指数；LVESVI：左室收缩末期容积指数；LAVI：左房容积指数；LVMI：左室体积指数

项目 实验组（n=35） 对照组（n=25） P值LVEDD（mm） 56.82±3.22 51.75±4.77 0.000 LVESD（mm） 38.91±2.91 34.22±3.54 0.000 LVEF（%） 59.34±4.53 61.25±4.21 0.040 LVFS（%） 31.62±2.92 32.98±3.12 0.040 LVEDV（ml） 153.81±18.11 132.32±24.23 0.000 LVEDVI（ml/m2） 83.84 ±15.34 74.43±12.54 0.000 LVESV（ml） 64.61±11.65 52.52±11.12 0.000 LVESVI（ml/m2） 34.71±6.36 28.41±5.65 0.000 E/E' 15.63±3.23 4.47±1.53 0.000 LAVI（ml/m2） 70.74±13.31 29.38±3.69 0.000 LVMI（g/m2） 166.33±16.9 112.82±9.9 0.000

2.4 galectin-3和NT-proBNP诊断界值根据ROC曲线分析，实验组患者的galectin-3诊断HFpEF最佳截断值为1.79 ng/ml，曲线下面积（AUC）为0.98（P＜0.0001），灵敏度86.4%，特异性100%；NT-proBNP诊断HFpEF最佳截断值为235pg/ml，曲线下面积（AUC）为1，灵敏度100%，特异性100%，（P＜0.001）（表4）。

3 讨论

表3 实验组患者血清中galectin-3和NT-proBNP水平与相关性分析

表4 galectin-3和NT-proBNP ROC分析

临床观察中发现部分心力衰竭患者通常没有诊断性体征和症状，在一定程度上增加了早期诊断的难度。而早期诊断HFpEF及治疗使患者预后获得更大收益。多普勒超声心动图是一个有效的诊断心室舒张功能异常的方法，但是其诊断的准确性受到患者的心率、年龄，左室压力负荷过重，超声的操作技巧的影响。左心和右心导管检查是诊断左室充盈压的金标准，但因其为侵入性有创检查，存在一定危险性，不适合临床常规诊断[9]。因此寻找一些有效、准确、安全的心衰生物标志物来提高HFpEF患者诊断率，临床目前一直在不断研究的课题[10]。

结合最近研究及本次的研究的结果，HFpEF患者体内的galectin-3水平明显增高[11]。孙宏超等[12]也报道了HFpEF患者比HFrEF患者有更高的galectin-3。因此，我们认为galectin-3可能会对HFpEF的早期诊断，评估预后，危险分层具有指导意义[3]。

galectin-3是反应的是心力衰竭心肌纤维化的程度，而NT-proBNP是心肌容量负荷标志物，是对心肌细胞拉伸的反应[13]。现有研究显示，HFpEF患者发病机制是心肌纤维化导致心肌僵硬度增高的一个过程，而不是容量超负荷导致的，因此galectin-3在HFpEF患者发生、发展中起着重要的作用。以往的研究研究已经显示galectin-3和hs-CRP水平呈正相关性，我们本次的研究结果同样的证实了这种相关性。但是对于相关性的程度，目前各执一词。国外学者Boer等[14]研究发现在HFpEF患者中，两者水平呈弱的相关性，在我们的研究中发现二者在HFpEF患者中具有显著的正相关。

在最近的研究中发现E/E’、LAVI、LVMI对HFpEF患者的诊断价值是超声参数中最重要的指标[15]。我们研究表明，在HFpEF的患者中的LVMI、LAVI、E/E’明显高于对照组。并且，而我们的数据显示实验组患者的血清galectin-3水平与LAVI、E/E’、LVMI呈显著的正相关。另外，血清NT-proBNP水平与LAVI、E/E’、LVMI具有显著的正相关性。因此，在临床的实践中，galectin-3可能在HFpEF诊断中起着重要的作用。

ROC曲线分析表明，血清NT-proBNP与galectin-3均在HFpEF的诊断价值上具有相似性，但NT-proBNP的诊断敏感度更高。并且galectin-3的ROC曲线下面积为0.98，NT-proBNP的ROC曲线下面积为1，NT-proBNP诊断价值稍高。galectin-3及NT-proBNP最佳截断点分别为1.80 ng/ml、235 ng/ml。实际上在诊断HFpEF患者的NT-proBNP及galectin-3值目前还未明确统一[4]。因此，需要大样本的进一步研究去明确其临界值，具有重要的意义。

综上所述，我们证明了HFpEF患者血清的galectin-3水平显着增加，血清galectin-3水平与左室舒张功能障碍、血NT-proBNP和hs-CRP水平密切相关。此外，本研究结果表明，galectin-3的诊断价值不次于NT-proBNP，提示galectin-3水平诊断HFpEF具有临床的意义。