非高密度脂蛋白胆固醇水平与青年冠心病的相关性

常程，潘一龙，李晓东

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是严重威胁人类身心健康的最常见疾病之一，其发病率及致死率逐年增加[1]，且目前发病年龄逐渐趋于年轻化[2]。该病的发生是一个由多种因素作用的复杂过程，相关危险因素包括炎症、高血压、年龄、异常肥胖、糖尿病、代谢综合征、血脂异常、吸烟、久坐不运动以及促血栓形成状态等[3-5]。其中，高脂血症是CHD的主要危险因素之一[6,7]，且近年来有关血脂与冠心病的相关性的讨论热度逐年升高。目前认为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平增高是CHD的重要危险因素，且可促进血栓形成，造成严重心血管事件。然而2016年ESC/EAS指南[8]虽仍重点阐明将LDL-C作为心血管疾病首要治疗目标，但同时也说明非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）可以作为评估心血管风险一个重要的独立危险因素，且non-HDL-C这一指标近年来也逐渐成为研究的热点。

由于有关non-HDL-C水平对青年冠心病人群的发病及严重程度的影响研究甚少，故本研究主要以Gensini积分（GS）来评估冠状动脉（冠脉）病变严重程度，通过相关统计学分析，旨在探讨non-HDL-C水平在评价青年冠心病患者发病及冠脉病变严重程度的临床意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象经严格的入选及排除标准筛选后，选择2015年6月～2017年7月于中国医科大学附属盛京医院心血管内科住院行冠状动脉造影术的青年患者（根据WHO规定：年龄为14～44岁）196例作为研究对象。其中冠状动脉病变组（病例组）132例，冠状动脉正常组（对照组）64例。入选标准：2015年6月～2017年7月于中国医科大学附属盛京医院心血管内科住院并行冠状动脉造影术的青年患者。排除标准：①严重影响全身血脂水平的疾病：如脂肪肝，肝硬化，各种类型肝炎；②入院前常规口服降脂等影响血脂水平药物1个月以上；③严重心力衰竭：NYHA分级达到Ⅲ、Ⅳ级；各种类型心律失常；心脏瓣膜病；④严重肝肾功能不全；血液系统疾病、肿瘤、风湿免疫系统疾病；⑤处于结核、病毒性肝炎等传染性疾病的活动期；⑥既往行PCI及CABG术；⑦入院时一般及相关临床化验指标不完整者。

1.2 方法及分组应用我院PACS影像学系统及HIS系统通过上一节所述的入选及排除标准严格筛选后入选共196例患者，记录每例患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、冠心病家族史等入院时一般资料；白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NEU%）、血红蛋白浓度（Hb）、血小板计数（PLT）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C=TC-HDL-C）[9]、血清尿酸（UA）、血清肌酐（SCr）、总胆红素（STB）等临床指标；所有化验指标均为入院后24小时内留取标本。入选的所有患者均采用Seldinger法经股动脉或桡动脉穿刺后行冠脉造影术（coronary angiography，CAG），并进行多体位下投照摄影，结合所选患者的CAG表现及结果，进行计算Gensini积分（GS）来评估冠脉病变程度，评分结果由科室具有丰富介入临床经验的心内科医师核对。CAG结果显示有132例患者存在冠脉病变（病例组），64例患者无冠脉病变（对照组）。存在冠脉病变患者再按Gensini积分分为两组[10,11]：轻中度冠脉病变组（n=78，GS 1-59）和重度冠脉病变组（n=54，GS ≥60）。

1.3 相关危险因素界定冠心病定义为：任何一支主要冠状动脉直径狭窄≥50%[12]。吸烟史定义为：1支/d，半年以上。饮酒史定义为：连续饮酒时间在1年以上。高血压定义为[13]：在未服用降压药情况下，非同日3次在不同的环境中测量血压，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg；既往诊断高血压明确；目前应用降血压药物。糖尿病定义为[14]：具有糖尿病相关症状，空腹血糖大于7.0 mmol/L（126 mg/dl）；OGTT试验后2 h或随机血糖＞11.1 mmol/L（200 mg/dl）；既往诊断糖尿病明确；目前应用口服降糖药物或者皮下注射胰岛素。早发冠心病家族史定义为：一级男性亲属发病年龄＜55岁，女性＜65岁[15]。

Gensini积分系统[16]：狭窄直径≤25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，完全闭塞计32分。再根据病变部位确定评分系数，左主干病变：得分×5；左前降支病变：近段×2.5，中段×1.5，远段×1；第一对角支×1；第二对角支×0.5；回旋支病变：近端×2.5，中远段×1；钝缘支×1；右冠病变：近、中、远段×0.5；后降支×1；左室后支×0.5。每个病变血管的积分为狭窄程度乘以该病变部位评分系数，每位患者的Gensini积分为所有病变血管积分的总和。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0统计学软件对所记录的数据进行处理和分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。对于两变量之间的相关性行Pearson分析。多因素分析采用二元logistic回归分析，将单因素分析中P＜0.05的变量纳入多因素logistic回归分析。以受试者工作特性（ROC）曲线来评价non-HDL-C水平对冠脉病变程度的诊断价值。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例组与正常组的临床指标的比较病例组的男性及吸烟比例高于对照组（P＜0.05），且病例组WBC、NEU%、MPV、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C水平的平均值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），HDL-C水平的平均值相比于对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中non-HDL-C水平在病例组中的水平高于对照组，差异有统计学意义[（149.34±44.19）mg/dl vs.（126.87±34.32）mg/dl，P＜0.001]（表1）。

2.2 不同严重程度冠脉病变患者临床指标的比较轻、中度冠脉病变组TC、LDL-C、non-HDL-C、SCr水平均低于对照组水平，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中non-HDL-C水平在重度冠脉病变组中的水平高于轻、中度组[（171.87±46.07）mg/dl vs. （133.74±35.49）mg/dl，P=0.000]（表2）。

2.3 non-HDL-C水平与冠脉Gensini评分的相关性经过相关统计学检验可知non-HDL-C水平变化符合正态分布，故应用Pearson相关分析方法来评价non-HDL-C与冠脉Gensini评分的相关性。青年冠心病患者的non-HDL-C水平与冠脉Gensini评分（即冠脉病变严重程度）呈正相关（r=0.390，P＜0.001）。

2.4 二元Logistic回归多因素分析将表2中具有统计学差异的临床指标（TC、LDL-C、non-HDL-C、SCr）以及性别、年龄等一般指标纳入二元Logistic回归多因素分析，以P＜0.05为具有统计学意义。青年冠心病患者的non-HDL-C水平可作为评估冠脉病变严重程度的独立危险因素（OR=1.061，P=0.041，95%CI：1.002～1.123）（表3）。

表1 冠脉病变组与对照组的一般资料及临床化验指标的比较

表2 不同严重程度冠脉病变患者的一般资料及化验指标比较

表3 二元Logistic 回归多因素分析

2.5 受试者工作特性（ROC）曲线分析针对冠脉病变组绘制ROC曲线，曲线如图1所示。曲线下面积为0.756（95%CI：0.675～0.837，P＜0.001）；且最佳切点为3.58 mmol/L，对应敏感度为0.796，特异度为0.641。即如果non-HDL-C＞3.58 mmol/L，则认为该患者存在重度冠脉病变的风险（图1）。

3 讨论

本研究通过回顾性研究方法分析后，发现non-HDL-C水平与青年冠心病的严重程度显著相关，并且可以作为评估冠脉病变严重程度的独立危险因素（P＜0.05）。研究结果提示，对于青年人群，non-HDL-C水平同性别、吸烟史、年龄、LDL-C水平等传统危险因素一样，在冠心病的发生发展过程中起着不可忽略的作用。

图1 冠脉病变组的non-HDL-C水平的ROC曲线分析

近些年来也有研究表明了non-HDL-C水平与冠心病严重程度有明显关联。Jin等[17]做了一项研究，该研究纳入了363例经行CAG术后确诊为冠心病的患者，根据CAG结果进行Gensini评分，将各研究对象的Gensini评分与non-HDL-C水平行多元线性回归分析后发现二者呈显著正相关（r=0.21，P＜0.01），并且发现随着non-HDL-C水平的增高，病变血管支数也逐渐增多；最终得出non-HDL-C与冠脉病变严重程度相关这一结论，这与本研究所得结论一致。Yan等[18]对1757例行CAG术确诊为冠心病的患者进行Gensini评分，进行Sperman相关性分析后发现在与non-HDL-C与Gensini评分明显相关（r=0.138，P＜0.001），多元Logistic分析non-HDL-C可作为预测冠脉病变严重程度的独立危险因素（OR=1.326，95%CI：1.165～1.508，P＜0.001）；Liu等[19]通过评价non-HDL-C与冠心病相关风险的关系进行meta分析后，结果提示高水平non-HDL-C与冠心病密切相关（RR=1.79，95%CI：1.68～1.91）。而本研究中青年冠心病患者的non-HDL-C水平与冠脉Gensini评分呈明显正相关（r=0.390，P＜0.001），且可作为评估冠脉病变严重程度的独立危险因素（OR=1.061，P=0.041，95%CI：1.002～1.123），由此可见本研究结论与上述研究均充分反映出non-HDL-C水平与冠心病密切相关。目前，冠心病的发病年龄逐渐趋于年轻化，根据中国卫生部流行病学调查数据显示，35～55岁年龄人群的冠心病致死率每年迅速增加[2]。从目前国内发表的文献来看，针对于青年人群中non-HDL-C水平与冠心病之间相关性的研究甚少。

众所周知，动脉粥样硬化的发生发展分为内皮损伤、脂质聚集、维粥样斑块形成阶段[1]；而non-HDL-C作为一项综合的血脂指标，它包括了所有致AS的因子[20]，VLDL-C、LDL-C、IDL-C、脂蛋白（a）以及乳糜微粒（CM）和富含TG的乳糜微粒残余物，这些因子通过被吸附至损伤的内膜下，然后吸附至内膜下的脂质如LDL-C被氧化修饰后，形成ox-LDL-C，经过巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，加速粥样斑块的形成，在形成稳定成熟的斑块后造成血管的狭窄甚至闭塞，促进冠心病的发展，故相较于单种血脂水平对冠心病的影响，non-HDL-C水平更强。目前，大量指南及共识均表示LDL-C应作为评估心血管风险的主要参数，并将其作为主要降脂治疗目标。但近年研究表明，non-HDL-C相比LDL-C水平在预测冠心病风险中更有优势[21-23]，甚至指出即使严格控制LDL-C水平后，心血管相关事件发生率仍较高[24-26]。Kearney等[25,26]进行一项纳入90 056例研究对象的Meta分析，发现虽然通过他汀类药物降脂治疗后，LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管相关风险降低21%，然而通过随访后发现在5年内却存在残余风险，虽经过降脂治疗，仍有14%的患者存在心血管事件。同样的，一项由Boekholdt进行的Meta分析[27]指出应用他汀类降脂治疗的患者中，non-HDL-C比LDL-C水平更能预测远期心血管事件风险。此外，本研究对通过ROC曲线对non-HDL-C水平预测冠脉病变严重程度进行了分析，得到的最佳切点为138.16 mg/dl（3.58 mmol/L），对应敏感度为79.6%，特异度为64.1%，这与OKamura等[28]的研究结果高度一致。可以看出non-HDL-C作为预防冠心病的一项重要的治疗目标，通过严格控制non-HDL-C水平的增高，可将冠心病风险水平降至最低。

综上所述，non-HDL-C可以良好的反映青年冠心病人群发病风险及冠脉病变的严重程度，可以协助临床工作者更加准确的评估冠心病的严重程度，并且non-HDL-C计算简便，不增加测量成本，不需要严格限制在空腹条件下测定，只需初步根据患者病史、临床表现、心电图、心肌酶学、肌钙蛋白以及血脂水平中的non-HDL-C等指标便可进行初步诊断并指导进一步诊疗计划，从而可以对冠心病做到早发现、早诊断、早治疗，为大多数患者的身心健康造福。但是non-HDL-C作为一项综合指标，包含多种血脂成分，在降脂治疗方面中目标不明确，仍需进一步试验；且本研究属于回顾性研究，样本量不是很大，存在偏倚，不能充分的代表随机人群情况，需要对non-HDL-C水平在冠心病作用方面进行多中心大样本临床试验。今后会对上述提到的缺陷进行改进，对研究方法及相关数据等进一步完善。