糖尿病肾病患者血清三叶因子3水平的变化及其临床意义分析

王霜，杨正国，杨波，郑金亮，贾伟，赵金娟

(解放军第一四八医院内分泌科，山东 淄博 255300)

糖尿病肾病 (DN) 是常见的糖尿病并发症之一，发病率大于0.005%，并且近年来发病率呈逐年上升的趋势[1]。DN的长期发生发展严重影响患者的生活质量，可以导致患者不良临床结局，预后较差[2]。分子生物学研究显示，分子水平的相关生物学因子的改变，可以造成肾小球或者肾脏基底膜的损伤，进而促进DN的发生发展，对于相关致病因子的研究，可以为揭示DN的发病机制、DN的临床预后评估提供理论参考。血清三叶因子3(TEF3)是三叶因子家族重要成员之一，能够通过对下游炎性因子白细胞介素-6(IL-6)等的诱导激活，促进病情的发生进展[3]。现探讨DN患者血清TEF3表达水平的变化及其与患者细胞炎性因子等的相关关系，以期为同行提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2015年3月至2016年8月在解放军第一四八医院接受治疗的DN患者的临床资料。DN患者的纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合DN的诊断标准；(3)无心脏、脑、肺等其他系统严重疾病者。排除标准：(1)临床资料不完整者；(2)合并糖尿病急性并发症(高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒)等。根据纳入和排除标准共纳入DN患者45例，其中男性27例，女性18例，年龄(56.35±3.12)岁，年龄范围为45～72岁。同期选择院内体检正常者为对照组。对照组纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)无心、肝、肺等系统严重疾病者。排除标准：有肾实质病变者。根据纳入排除标准共纳入对照组40例，其中男性25例，女性15例，年龄(56.31±3.35)岁，年龄范围为43～74岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经解放军第一四八医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2方法所有患者清晨采集空腹静脉血，离心分离血清(10 000 r·min-1，离心半径R=10 cm)，血清-20 ℃保存待测，采集标本后1周内采用瑞士罗氏全自动生化分析仪E170模块检测血清TEF3、白细胞介素-18(IL-18)、IL-6和超敏C-反应蛋白(hs-CRP)，检测试剂盒购自上海泰康生物科技有限公司；采用电化学发光全自动免疫分析仪(美国雅培i2000)及试剂盒检测三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和同型半胱氨酸(Hcy)，测定具体检测方法严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒内配有质控血清或质控标准品。

1.3评价指标检测两组患者血清IL-18、IL-6、hs-CRP、TEF3和TG、TC、LDL-C、HDL-C、Hcy等实验室指标水平的差异，分析DN患者TEF3水平与血脂水平和炎性因子的相关性。

2 结果

2.1两组血清TEF3、炎性因子水平的比较DN组患者的TEF3、IL-18、IL-6和hs-CRP水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(t=-18.608、-17.817、-21.374、-53.140，P<0.001)。具体数据见表1。

表 1 两组血清TEF3、炎性因子水平的比较

2.2两组血脂等实验室指标水平的比较DN组患者的TG、TC、LDL-C和Hcy水平明显高于对照组(t=-6.613、-7.692、-7.924、-15.331，P<0.001)，HDL-C水平低于对照组(t=3.974，P<0.001)，差异有统计学意义。具体数据见表2。

表2 两组血脂等实验室指标水平的比较

2.3DN患者TEF3水平与炎性因子和血脂水平的相关性分析DN患者的TEF3水平与IL-18、IL-6、hs-CRP、TG、TC、LDL-C和Hcy水平正相关(r=0.465、0.398、0.413、0.382、0.402、0.369、0.352，P=0.012、0.027、0.035、0.019、0.033、0.041、0.025)，而与HDL-C水平负相关(r=-0.422，P=0.030)。具体数据见表3。

表3 DN患者TEF3水平与炎性因子和血脂水平的相关分析

3 讨论

高血糖状态主要通过影响肾脏血流动力学而致肾脏损害，同时糖尿病患者终末代谢产物也释放增加，也可促进DN的发生及发展[4]。DN如长期得不到有效治疗，就会出现终末期肾衰竭的表现，包括肾小球硬化、肾小管重吸收、肾小球滤过功能丧失，导致病死率的上升[5-6]。DN患者行肾小球滤过率检查往往无明显阳性发现，而肾脏穿刺活检虽然为诊断的金标准，但属于有创检查，且费用偏高，不具有临床筛查价值。因此寻找有效的血清标志物，为DN患者的早期诊断提供新的指标或者方法，对于抑制早期DN的病情进展，提高早期疾病的诊断水平均具有重要的价值。

TEF3结构上包含了二巯基共价键和P结构单位，可以通过结合肾小球基底膜细胞上的糖蛋白结合受体，进而导致局部肾小球细胞的氧化应激障碍，并且能够通过促进嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及单核细胞等对肾小球基底细胞的结合从而导致肾功能的损伤。近年来的研究也显示，TEF3在诱导下游细胞炎性因子IL-6、IL-10等的激活方面发挥了重要的作用，从而加剧了肾单位的缺血性损伤和自身性修复障碍的过程[7-8]。虽然有研究探讨了TEF3在DN患者血清中的异常表达，但缺乏对于TEF3与DN患者血清炎性因子指标关系的研究，并且样本量偏少，临床资料的收集偏倚比较严重，这将影响研究的可信性。

本研究发现，DN患者血清中的TEF3表达水平较对照组明显升高，提示TEF3可能参与了DN的发生发展。TEF3表达水平的上升通过加剧肾小球基底膜间质细胞的凋亡，促进了肾小球的重吸收障碍，进而加剧肾脏功能的损伤。Morton等[9-10]回顾性分析了83例DN患者的临床资料后发现，DN患者血清TEF3的表达水平上升25%以上，并且进一步发现DN患者的肾脏代偿功能越差，TEF3的表达水平升高越高，与本研究的结论较为相似。hs-CRP及IL-18、IL-6等细胞炎性因子是DN病情进展的独立风险因素[4，11-12]，IL-18、IL-6等的上升可以导致DN不良临床预后的发生，本研究发现IL-18、IL-6等相关细胞炎性因子表达的异常上升可以进一步加剧肾小球的氧化应激损伤。但需要注意的是，学者们[5，13]在研究发现hs-CRP在DN患者血清中并不存在异常表达，此研究结果与本研究存在一定的差别，可能与样本量不足、检测方法不统一等因素有关。TG、TC、LDL-C、Hcy等脂蛋白代谢指标，在评估DN的过程中具有重要的参考价值[14-15]，TG、TC等指标的上升往往提示病情的恶化，本研究发现DN组患者的TG、TC、LDL-C和Hcy水平明显高于对照组，而相关性分析也发现，TEF3水平与血清细胞炎性因子及TG、TC、LDL-C、Hcy水平均呈现了正性相关关系，提示TEF3对于DN患者病情的影响可能与通过上调血清细胞炎性因子或者TG、TC等脂蛋白代谢有关，但具体的机制仍然需要进一步探讨。

综上所述，在DN患者血清中，TEF3的表达明显上升，同时TEF3与IL-18、IL-6、hs-CRP、TG、TC、LDL-C和Hcy等具有显著的相关性，临床上后续研究可以增加对于TEF3在DN患者病情评估或者临床预后参考中的诊断学价值分析。