毛细支气管炎后继发支气管哮喘危险因素的Meta分析

李远波，丁圣刚，王亚亭，荣杰鑫

(安徽医科大学第一附属医院儿科，安徽 合肥 230022)

毛细支气管炎是婴幼儿常见的急性下呼吸道感染性疾病，呼吸道合胞病毒是其最常见的病原，病变主要侵及直径75～300 μm的毛细支气管，咳与喘憋同时发生为本病特点[1]。国内外均有报道，毛细支气管炎患儿病后支气管哮喘发病率相比正常儿童明显升高[2-3]。因此，近年来不少国内外学者关注毛细支气管炎患儿发展为支气管哮喘的相关研究，但关于两者影响因素报道各不相同。本研究旨在对多个数据库中有关我国毛细支气管炎发展为支气管哮喘的危险因素的资料进行Meta分析，认识并及早规避相关危险因素以期预防支气管哮喘的发生。

1 资料与方法

1.1文献检索策略检索数据库包括PubMed、万方数据库、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普信息网。中文文献检索词包括“毛细支气管炎”“支气管哮喘”“哮喘”“危险因素”；英文检索词包括“bronchiolitis”“asthma”“risk factor”。检索时间为建库至2016年12月。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)国内外发表的我国毛细支气管炎继发支气管哮喘的危险因素的相关研究；(2)研究对象符合毛细支气管炎[4]、支气管哮喘[5]的诊断；(3)原始数据直接提供OR值、95%CI或可转化OR值、95%CI。排除标准：(1)重复发表的文献；(2)文献质量差；(3)文献为病例报道、综述。

1.3文献质量评价使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)，对所有纳入的文献从研究人群选择、组间可比性及结果测量或暴露因素的测量三个栏目进行质量评价，总分共计9分。每篇文献和资料由2个评价员单独评价和提取，如果产生分歧，则由第三方进行协商。最终，仅较高质量文献纳入Meta分析。

1.4统计学方法应用STATA 11.0软件进行统计分析。首先采用异质性检验(Q检验)和I2统计量进行异质性检验，如果异质性检验结果P≥0.1、I2<50%，认为各研究间没有异质性，选用固定效应模型；如果异质性检验结果P<0.1、I2>50%，则认为研究间存在异质性，选用随机效应模型。通过敏感性分析Meta分析结果可靠性。发表偏倚利用Egger检验方法检验研究。

2 结果

2.1纳入文献资料的基本情况共检索到相关文献569篇，根据纳入及排除标准，最终纳入12篇文献，均为中文文献。样本量总共2 563例，病例组797例，基本情况见表1。

注：A为被动吸烟；B为性别；C为特应性体质；D为重症毛细支气管炎；E为接种卡介苗；F为母乳喂养>4个月龄；G为肥胖；H为哮喘家族史；I为环境暴露(住所阴潮、粉尘、饲养宠物)；J为下呼吸道感染

2.2各研究因素的异质性检验和效应量合并结果本研究根据纳入的文献内容，对10项相关因素进行异质性分析显示，被动吸烟、特应性体质、重症毛细支气管炎、母乳喂养>4个月龄、肥胖等5项同质性较好，选用固定效应模型进行分析；性别、接种卡介苗、哮喘家族史、环境暴露、下呼吸道感染等5项存在较大异质性，选用随机效应模型进行分析。效应合并结果显示，被动吸烟、特应性体质、重症毛细支气管炎、肥胖、哮喘家族史、下呼吸道感染为毛细支气管炎患儿发展为支气管哮喘的危险因素；母乳喂养>4个月龄为保护因素，详见表2。以哮喘家族史的为例绘制森林图，见图1。

图1 哮喘家族史Meta分析森林图

2.3敏感性分析对同质性较好的结果分别应用固定效应模型和随机效应模型进行计算，结果较一致，Meta分析结果可靠。异质性较大的结果采用随意剔除一篇文献，对Meta分析结果影响不大，敏感性分析结果较好。以哮喘家族史为例，见图2。

图2 哮喘家族史的敏感性分析

2.4发表偏倚分析对每个因素对应的文献采用Egger检验方法进行发表偏倚分析，被动吸烟、肥胖及环境暴露等因素存在发表偏倚(P值分别为0.020、0.049、0.000)，考虑与所纳入的文献仅针对国内患儿及样本量偏小有关；性别、特应性体质、重症毛细支气管炎、接种卡介苗、母乳喂养>4个月龄、哮喘家族史、下呼吸道感染等因素均不存在发表偏倚(P值分别为0.152、0.058、0.989、0.145、0.207、0.150、0.342)。以哮喘家族史Egger检验图为例，见图3。

表2 毛细支气管炎发展为支气管哮喘危险因素的Meta分析结果

图3 哮喘家族史的Egger图

3 讨论

毛细支气管炎是一种婴幼儿期首次以喘息发作为临床表现的疾病，多数患儿经临床治疗后症状很快好转，且近期预后良好[18]。但国内外学者对毛细支气管炎患儿长时间的随访发现，部分患儿最终发展为支气管哮喘。Piipo-savolainen等[19]一项前瞻性队列研究显示毛细支气管炎患儿支气管哮喘患病率为30%，而对照组仅为11%。Cassimos等[20]研究发现毛细支气管炎后支气管哮喘患病率更高达57.1%。我国长期随访观察发现22.1%～53.2%毛细支气管炎患儿最终发生支气管哮喘[1]。影响毛细支气管炎患儿继发哮喘的因素是多方面的，与遗传学、免疫学以及环境因素等诸多因素有关。

本研究通过对符合纳入标准的12篇文献进行Meta分析，文献中研究因素的选择各不相同，最后选择了常见的及较多文献研究的10项相关因素进行分析。Meta分析结果证实，6项因素为毛细支气管炎继发支气管哮喘的危险因素，分别为被动吸烟、特应性体质、重症毛细支气管炎、肥胖、哮喘家族史以及下呼吸道感染；母乳喂养时间>4个月龄是毛细支气管炎继发支气管哮喘的保护因素。本研究中性别、环境暴露及接种卡介苗合并OR值差异无统计学意义。

本研究中哮喘家族史合并OR值最高为14.45，与毛细支气管炎继发哮喘有较强的相关性。这是因为毛细支气管炎与哮喘有着共同免疫学基因，其基因背景是毛细支气管炎后哮喘发生的重要因素[21]。Sigurs[22]研究显示具有哮喘家族史的毛细支气管炎患儿3年的哮喘患病率达54%，与无哮喘家族史的相比差异有统计学意义，表明毛细支气管炎后发展为哮喘具有一定的家族聚集性。屈文静等[23]通过对毛细支气管炎患儿进行过敏性哮喘遗传检测，表明可从遗传角度上提示哮喘发生的风险。特应性体质毛细支气管患儿继发哮喘与免疫机制有关，其嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白IgE、T淋巴细胞水平增高，Th1和Th2平衡失调等都将引起气道炎症、气道高反应性，从而导致哮喘的发生。被动吸烟及下呼吸道感染都将造成呼吸道上皮细胞的损伤；前者同时还增加呼吸道P物质等神经肽水平，促发喘息和气道高反应[24]；后者黏液高分泌以及血管通透性增高，导致小呼吸道狭窄及通气功能障碍。重症毛细支气管炎患儿可能自身存在着免疫功能或神经调节功能不足，促使哮喘更易发生，或是急性炎症反应后的呼吸道修复、重塑影响了正常的肺发育[7]。Törmänen等[25]认为肥胖的毛细支气管炎患儿发生哮喘比非肥胖患儿更为多见，原因可能是肥胖导致的全身炎症引起气道炎症，进一步发生哮喘；或者，肥胖与哮喘之间有着一个共同的遗传背景。

本研究显示母乳喂养>4个月龄是毛细支气管炎患儿继发哮喘的保护因素。母乳喂养减少了婴儿摄入异种食物蛋白的机会；母乳中的类激素、多种生长因子和酶类可以促进儿童胃肠黏膜的成熟，阻止大分子物质吸收[26]；另外母乳中丰富的分泌型免疫球蛋白A、免疫活性细胞、溶酶菌等免疫成分具有抗感染作用，可预防因呼吸道感染造成的黏膜上皮的损伤，降低了喘息发作的可能[27]。

本研究的局限性：(1)纳入病例均为病例对照研究，相比队列研究，分析结果缺乏足够说服力；(2)本研究中部分文献发表年限较久远，导致部分合并结果异质性较高；(3)纳入文献均为中文文献，部分文献纳入样本量小，可能存在语言偏倚。因此，日后需要更多的大样本、前瞻性队列研究来探讨毛细支气管炎患儿继发哮喘的危险因素。

总之，目前我国毛细支气管炎后支气管哮喘患病率不容忽视，应对于可预防、控制的危险因素如被动吸烟、肥胖及下呼吸道感染及早规避，而具有特应性体质、重症毛细支气管炎、哮喘家族史等危险因素的毛细支气管患儿应提早重视哮喘的发生。并且积极鼓励、提倡母乳喂养时间至少4个月龄以降低哮喘患病率。