甲黑素细胞疾病的诊疗进展

王大光 刘娟

[摘要]甲黑素细胞疾病是引起纵行黑甲最主要的原因之一，包括甲母质黑素细胞活化、良性甲黑素细胞增生以及甲恶性黑素瘤。其中，甲黑素瘤惡性程度高，早期缺乏特异的临床表现，常造成漏诊、误诊，严重影响患者预后。了解甲单元的特殊解剖结构及黑素细胞特点，有助于甲黑素细胞疾病的诊断及鉴别。本文就甲黑素细胞相关的解剖学特点、疾病分类以及甲黑素瘤的诊疗进展综述如下。

[关键词]甲黑素细胞疾病；黑甲；甲黑素瘤；活检；外科手术

[中图分类号]R758.72 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018） 08-0002-04

黑甲近年越来越受到人们的重视，最主要原因是临床医生和患者均害怕所患黑甲是甲黑素瘤。甲黑素瘤的恶性程度高，是需要引起临床高度重视的一类甲黑素细胞疾病。从国内外文献报道看，甲黑素瘤的诊断年龄平均延迟了2年，这与甲黑素瘤早期临床表现无特异性及甲的解剖学特点有关，这种半透明的坚硬的角蛋白因为增强反射，使得甲下的色素难以判断良恶性。延误诊断严重危害患者生命健康，错失原位黑素瘤治疗的黄金时机。故临床上提高对甲黑素细胞疾病的认识，了解甲黑素瘤的危险因素，选择合适的活检方式，及早诊断、干预并管理甲黑素细胞疾病十分重要。

1 黑甲、甲黑线和甲黑素细胞疾病的概念

黑甲是一个症状性诊断，是一组甲板出现黑斑类疾病的统称，包括纵行黑甲、全甲黑甲及横行黑甲。甲黑线是纵行黑甲的另外一种表述，代表从甲根部到甲游离端的纵行色素条纹。需要指出的是，黑甲不一定是黑素细胞的病变，如甲下出血、甲真菌感染、外源性染色、长期摩擦和系统疾病导致的指甲改变、口服药物引起的甲板内有色物质沉积等，这些均没有黑素细胞的改变。甲黑素细胞疾病是因甲黑素细胞病变导致的甲病，一般分为两大类，甲黑素细胞的活化及甲黑素细胞的增生。

2 甲单元的黑素细胞特点

甲单元的解剖结构包括甲板、甲床、甲母质及甲皱襞。甲皱襞皮肤与正常皮肤一样，因此黑素细胞与正常皮肤无差异，甲单元的黑素细胞一般特指甲母质和甲床的黑素细胞。甲床与甲母质中的黑素细胞含量要明显低于正常皮肤表皮，且基本全部位于近端的甲母质上皮，约200个/mm2。近端甲母质中的黑素细胞处于静止状态，属于无活性的黑素细胞，不具备产生黑色素的功能。远端甲母质中有活性和无活性的黑素细胞各占一半，故多数黑甲的损害都是起源于有活跃黑素细胞的远端甲母质。各种生理及病理状态导致黑素细胞活性增强或者增殖，致使甲母质中色素产生增加，并向远端扩展直至指/趾尖端，临床表现为甲板的色素条带。对正常人甲母质黑素细胞的研究显示，黑素细胞在甲母质上皮的基底层和基底层上层不规则散布，树突胞质丰富且不均匀。而甲床上皮可不存在或仅有少量黑素细胞，文献报道平均数量0?50个/mm2，且多数处于静止状态，黑素细胞主要分布于基底层，树突结构细小不明显。黑素细胞在HE染色及Masson-Fontana银染色法中可能无法完全显示，因为甲床和甲母质中黑素细胞不表达s-100抗原，故不建议单独使用s-100染色，多需要借助特殊免疫染色显示出黑素细胞瘦长黑色的核和清晰的胞质，可选用的免疫染色包括MITF，S0X10，HMB45和MelanA。目前认为MITF和S0X10的敏感性要高于HMB45和MelanA。但是，任何一种免疫荧光检查都有假阴性的可能，比如在甲单元的黑素细胞检测中HMB45染色的敏感度就要优于MelanA，故建议多种免疫染色同步进行，以避免遗漏一些早期黑素瘤患者。甲母质是生成甲板的结构，根据解剖和功能分为近端和远端甲母质，近端甲母质包裹于皮肤下，分化形成甲板的背侧，即肉眼可见的暴露在外的甲板的背侧，甲板上半月样形态的部分为远端甲母质，分化形成甲板腹侧，即与甲床贴合部分根据以上特点，临床医生可以利用皮肤镜技术或者甲的黑色素染色法来分析黑甲的色素位置来初步判断黑素来源于何处甲母质，以指导临床正确活检取材。

3 甲黑素细胞疾病

3.1 甲黑素细胞活化：甲黑素细胞疾病包括甲黑素细胞活化和甲黑素细胞增生。一般黑素细胞活化引起的甲色素条带为良性黑甲。甲黑素细胞活化是指黑素细胞在各种因素刺激作用下合成黑素增多，无黑素细胞数量的增加（平均黑素细胞量为15.3个/mm2），组织病理可见黑素细胞位于基底层或基底层上，黑素细胞树突明显，甚至树突可达到棘层。甲黑素细胞活化是造成单指黑甲的最主要原因，见于70%以上的成人患者，各种生理性、局部外伤刺激、不良行为习惯（剔甲癖、咬甲癖等）、系统性疾病（内分泌系统紊乱，血液系统疾病等）、药物因素（轻基脲、环磷酰胺等）及某些皮肤疾病（如湿疹、扁平苔藓、银屑病、bowen病等）均可导致黑素细胞的活化。目前，有关黑素细胞活化的研究主要集中在紫外线引发皮肤组织黑素细胞的活化，包括垂体前叶激素转化酶、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等的表达水平升高诱导的黑素细胞活化。而甲黑素细胞的活化及其活化机制和涉及通路，需要进一步的研究。

3.2甲黑素细胞增生及甲黑素瘤：甲黑素细胞增生常见疾病包括甲母痣、甲雀斑样痣和甲恶性黑素瘤。良性增生主要是甲雀斑样痣和甲母痣，两者的鉴别需依靠病理。雀斑样痣多见于成年人，组织病理无痣细胞巢，为散在分布的黑素细胞；甲母痣多见于儿童中，病理上可见至少一个色素细胞巢，常分布于真表皮交界处。良性甲黑素细胞增生性疾病的黑素细胞一般超过6.5个/mm2，也可见不典型黑素细胞。有学者认为黑素细胞增生有潜在的恶变风险。甲恶性黑素瘤恶性程度高、预后差，包括原位甲黑素瘤和侵袭性甲黑素瘤。按照受累部位可分类为甲下黑素瘤和甲母质黑素瘤，前者十分罕见。黑素瘤病理上可见不典型的黑素细胞，累及全层组织，细胞核大深染且异形，有丝分裂像增加，原位甲黑素瘤的平均黑素细胞数量约58.9个/mm2，侵袭性甲黑素瘤的平均黑素细胞数量约为102个/mm2。

4 甲黑素瘤的临床表现及诊疗进展

4.1 成人甲黑素瘤诊疗进展：肢端黑素瘤约占所有皮肤黑素瘤的1%?7%，其中甲是肢端黑素瘤的好发部位，可累及甲下及甲周组织。约2/3的甲黑素瘤表现为甲板棕/黑色的纵行色素带，伴或不伴有周围皮肤的累及，临床表现无明显特异性。甲黑素瘤的误诊屡见不鲜，该疾病恶性程度高，呈进行性发展，随着病情进展，发生淋巴结转移的风险同步增加，5年和10年生存率分别为30%和13%。

肢端黑素瘤较其他类型的黑素瘤预后更差，溃疡发生率高，有更深的Breslow厚度。确诊为恶性黑素瘤的患者中，非累及甲者约80%属于原位黑素瘤，而甲原位黑素瘤仅20%，诊断存在明显的延误。以纵行甲黑线为甲黑素瘤首要表现的患者，其病变一般起始于甲母质，逐步进展至其他甲附件，最终出现甲周皮肤色素沉着，甲床肿块及甲板的破坏。甲黑素瘤患者根据受累部位不同，临床表现也是各有不同，累及甲皱襞者表现为甲周的色素沉着，称为Hutchinson征，甲床受累可出现甲床肿物，侵犯甲板则可出现甲板的畸形与破坏。恶性黑素瘤进展迅速，一般分为两个阶段，第一阶段很短暂，是在甲板下快速的表浅生长阶段，表现为黑甲；第二阶段过渡为垂直生长，此时期的皮疹变化显著，很快出现病情进展。甲黑素瘤的始发因素并不明确，不同于皮肤黑素瘤与紫外线照射有关，因为能够透过甲板的紫外线量较少，所以还需要进一步探讨始发因素。非黑甲表现的甲黑素瘤，多表现为甲床的肿物、甲周组织色素沉着等，预后和生存率较起始表现为黑甲的恶性黑素瘤患者更差。因为非黑甲表现的恶性黑素瘤侵袭性更强，进展更快，Breslow深度往往超过2mm，相比之下，黑甲表现者的恶黑惰性相对高。此外，也有文献报道，甲黑素瘤先表现为甲周色素沉着，而后再出现黑甲。目前有关甲黑素瘤的临床异质性及进展模式，需要进一步研究。

甲黑素瘤的组织病理中甲母质及甲床均可见活跃的黑素细胞，提示恶性黑素瘤的肿瘤细胞可来源于甲床或者甲母质，而在一些早期就有甲周组织受累的黑素瘤患者中，不典型黑素细胞位于甲下皮肤，而非甲床或者甲母质。近期一项研究对甲黑素瘤的病理进行汇总分析后发现，甲母质下真皮的不典型黑素细胞浸润要晚于其他甲周组织，或仅仅只侵犯薄层真皮组织，可能因为此处的真皮较薄并且接近指骨。这项病理分析的结果为早期黑素瘤患者进行保守手术治疗提供了理论依据。同时也提示大家对于怀疑甲黑素瘤的患者，可选择薄层切削术活检，但对于高度怀疑甲黑素瘤患者，最好纵行全层切除活检，以确保抓住不典型增生的黑素细胞，提高临床检出率。

4.2 儿童甲黑素瘤的诊疗进展：甲黑素瘤好发于50?60岁人群，儿童也可发病，但非常少见，既往文献报道为甲黑素瘤的儿童，虽然经组织病理学证实有不典型增生的黑素细胞，甚至有经表皮迁移现象，但诊断仍被专家质疑，认为其表现只能称为不典型的组织学特征，或只能诊断为高度活跃的交界痣。这些均表明儿童甲黑素瘤的诊断十分困难。儿童黑甲患者是否需要活检目前存在争议，部分学者强调早期活检的重要性，避免诊断的遗漏，而在一些病例报道为甲黑素瘤的儿童中，第一次组织病理学提示为良性病变，后期出现了变化，所以需要考虑是否因局部手术刺激导致黑素细胞恶变的可能。故在儿童患者中，当仅仅面对一些高度可疑的皮疹时，建议进行活检，可选择薄层切削方法，对于风险特别高的病例可选择全层切除活检。甲母质皮损活检方法中，切取活检优于钻取活检，但是甲母质切除越多后期甲的畸形程度越重，薄层切削活检术后甲畸形几率较低，但需高度注意活检后黑斑复发现象。病理获取的标本最好包含甲母质、甲板及甲周外观正常的组织，但对于甲黑素瘤可能不大的病例活检切取过深容易导致甲严重畸形，因此需要平衡利弊。对于多数在皮肤镜和临床上评估为低风险的皮疹建议定期观察，如有必要，可以在青春期后进行活检，所有随访的患者都需要定期记录皮肤镜下的表现，以便前后对比，及时发现异常，对于高度可疑的病例建议慎重选择活检的方法，要考虑术后甲畸形的问题。儿童良性黑甲的特点与成人表现有所不同。Lee等回顾分析了亚洲人群中儿童和成人甲母痣患者的临床病理特征，在此基础上鉴别甲母痣和甲黑素瘤临床和皮肤镜下特点。儿童患者的黑甲皮损较成人患者更宽，而甲营养不良更多见于较宽的皮损。Hutchinson征可见于儿童患者。以上结果强调儿童和成人甲母痣患者的临床和病理特征存在重要差异。因此，在纵行黑甲皮损表现为界限清楚且宽度一致的色素带的儿童患者中，Hutchinson征阳性伴皮肤镜下纵行毛刷样色素沉积模式提示诊断更可能是甲母痣，而非甲黑素瘤。在儿童患者中，甲黑素瘤的诊断需要慎之又慎，不能按照成年人的标准进行衡量，以随访观察为主，除了过度的治疗会导致甲板的永久畸形，给患儿带来生活困扰外，对黑素细胞的刺激也有可能导致黑素细胞活化及恶变。

4.3 甲黑素瘤的诊疗进展：既往一直认为截肢术是避免复发和远处转移的最佳手段，将截肢术应用于甲恶性黑素瘤治疗的观点是1886年Hutchinson首次提出，Das Gupta和Bradfield在1965年应用于临床。选择这种侵袭性手术的依据不是基于循证医学，而是一种侵袭性肿瘤需要进行侵袭性手术的观点共识，近年来，这种想当然的观点受到了质疑和挑战。2009年，Moncrieff发表的肢端黑素瘤的综述提出观点，应该采用保守的治疗方式来改善黑素瘤患者术后的功能缺失。2014年，Abigail等在回顾汇总了所有文献报道的甲黑素瘤的治疗病例，手术方式包括截肢及局部广泛切除。通过文献报道的结果分析来看，截肢术对比保守术式，无论是在预后和生存率的角度来看，前者并没有给患者带来更大的益处。反而保守手术治疗可以更好地保留患者的患肢功能。目前，虽然关于保守术式的报道不多，但是已经有很多中心开始应用该疗法。为了进一步探讨保守治疗的效果，Sureda等回顾了7例诊断为原位或轻度侵袭性（Breslow深度<0.5mm）的甲黑素瘤患者，他们均采用了保守的术式，即切除包括甲母质、甲床、甲板、甲周皱襞等在内的整个甲单元，在没有骨转移的情况下，边缘扩切5?10mm，背侧切除后缺损处由前臂获取的全厚皮瓣覆盖。7例患者随访观察45个月，无1例出现复发。有关界定甲恶黑患者的切除范围，确保肿瘤组织完全去除的情况下能够最大程度地保留正常组织，有学者提出Mohs显微手术，但在特殊类型患者中的应用遭到了质疑，因为恶性黑素瘤的肿瘤细胞分布十分散在，边界的确定十分困难。故Mohs显微手术在甲恶性黑素瘤中的应用并没有普遍开展。

甲黑素瘤恶性程度高，易发生淋巴结及远处转移，对于浸润较深的甲恶性黑素瘤，或者已经出现淋巴结转移和远处转移，截肢手术仍然是目前的最佳选择。由于目前没有关于甲恶性黑素瘤的指南发布，因此术式依然参考皮肤原发黑素瘤的诊疗指南，根据肿瘤Breslow深度、有无溃疡、局部淋巴结转移情况、远处转移部位进行分期分级。浸润较深、有淋巴结转移或远处转移的甲恶性黑素瘤，已经失去保守手术治疗的机会，需要进行截肢，前哨淋巴结活检及局部淋巴结清扫。进行全身系统体检评估病情，有脑部及骨转移者，配合放疗可以改善症状，化疗在出现转移的患者中无优势，无法改善预后及生存期，此外，免疫疗法及分子靶向疗法在一些存在基因突变的患者中可以应用。也有文献报道淋巴结清扫和肢体灌注无法提高患者的生存率。另外，在肿瘤厚度超过1mm的患者中，大剂量的干扰素可作为一种辅助疗法。综上，对于原位及輕度侵袭性甲黑素瘤推荐保守术式。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute， NCI）并没有出台甲黑素瘤的治疗指南，所有的治疗均是基于文献报道汇总后或回顾性研究得到的经验，证据级别均较低。故有关甲黑素瘤的治疗仍然需要更多的基础研究和大规模随机对照研究。

5 小结

黑甲的原因繁杂，多数属于良性病变或者系统疾病的甲变化，对于成年人突然出现的不可解释的单指黑甲，尤其是拇指、食指或拇趾，需要引起高度重视，进一步评估是否需要进行活检。对于儿童黑甲来说，以随访观察为主，避免过度刺激。良恶性黑甲在临床上很难鉴别，临床上缺乏客观的评价判断标准，存在诊治不规范的现象，在众多良性病变中识别出高危甲是目前临床工作者需要提高的技能。关于甲黑素细胞疾病的研究有许多需要推进的地方，比如甲恶性黑素瘤的危险因素研究，良性的甲母痣和甲雀斑样痣是否会恶变为甲黑素瘤，何种情况下会发生恶变，在儿童患者中如何精确地识别出黑素瘤的高危因素。关于原位甲黑素瘤的术式选择，尽管现有资料表明保守手术切除是趋势，但仍需要大规模的随机对照研究。