萘哌地尔与曲司氯铵治疗远端输尿管结石伴膀胱过度活动样症状的疗效研究

唐庆来，吕建林，贾春萍，李爱，周兴祝

(南京医科大学附属江宁医院 泌尿外科，江苏 南京 211100)

近年来，有关远端输尿管结石药物排石疗法的研究取得了一定的进展[1- 2]。a1D受体成为远端输尿管结石排石治疗理想靶点，而萘哌地尔是a1D选择性受体的拮抗剂，由于它作用在输尿管壁内段，可以抑制输尿管的基础张力、蠕动频率以及输尿管收缩，代表了一种非侵袭和经济有效的药物排石干预方式[3- 5]。同时，远端输尿管结石患者往往伴有尿频、尿急等膀胱过度活动(overactive bladder,OAB)样症状，严重影响了患者的生活质量，曲司氯铵是外周选择性抗毒蕈碱活性的抗胆碱药，具有抗副交感神经作用，能降低逼尿肌张力，减少逼尿肌收缩，可减轻尿频、尿急症状。鉴于萘哌地尔能促进远端输尿管结石的自排，曲司氯铵可缓解OAB样症状，我们进行了一项随机前瞻性研究以评估萘哌地尔与曲司氯铵联合应用能否减轻OAB样症状及促进远端输尿管结石的自排。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年9月至2016年11月119例远端输尿管结石患者纳入本项前瞻性研究，患者年龄18～58岁，远端输尿管定义为距输尿管开口2 cm内，所有患者依据B超、泌尿系平片(KUB)或静脉尿路造影(IVU)、CT平扫明确诊断，并进行血、尿常规，尿培养以及生化检查，结石的最大直径以KUB或IVU所测的值作为依据。

1.2 纳入及排除标准

研究对象来自我院泌尿外科门诊，若患者单个结石大小在5～9 mm，并伴有OAB样症状就可以入选。所有入选患者均遵循自愿原则，研究方案获得本院伦理委员会的批准，患者本人知情同意。排除标准包括：尿路感染，残余尿量大于40 ml，肾绞痛超过24 h，怀孕，闭角型青光眼，心动过速，重症肌无力，胃潴留以及对萘哌地尔或曲司氯铵过敏者，对脱落或失访的患者也未纳入。

1.3 分组情况

119例患者被随机分为3组：A组38例，服用萘哌地尔25 mg，1次·d-1，加上曲司氯铵安慰剂20 mg，2次·d-1；B组42例，服用萘哌地尔25 mg，1次·d-1，加上曲司氯铵20 mg，2次·d-1；C组39例，仅服用曲司氯铵20 mg，2次·d-1。所有患者随访2周，并指导他们每24 h摄入2 L以上的液体，治疗期间若出现肾绞痛，应用消炎痛栓纳肛对症处理。

1.4 研究过程及参数

所有患者在治疗第7天和第14天通过B超以及KUB复查来评估病情，记录患者的肾绞痛发作次数以及消炎痛栓的用量，结石的排石情况以及排石时间。应用自制改良OABSS评分(源于OABSS量表的第1、2问题加上排尿感觉量表)评估患者的OAB样症状(表1)，所有研究者在治疗前、治疗第3天和第7天均需进行排尿症状评分。在治疗结束时进行Feriburg患者满意度评分(FIPS评分)(1～6分)，此外，对治疗期间药物副作用进行记录。每例患者随访2周结束后若未能成功排石，首先行体外冲击波碎石(ESWL);若ESWL失败，进行二次ESWL；若仍未能成功排石，进行输尿管镜钬激光碎石术(URSL)[6]。

表1改良OABSS表

症状问题频次评分尿频和夜尿0～5 1. 你自早晨起床到晚上睡觉共排尿几次?≤78～14≥15012 2. 你自晚上睡觉到早晨起床共有几次排尿?012≥30123尿急1～5 没有尿急01 轻度尿急12 中度尿急2～43 重度尿急≥54 急迫性尿失禁≥15总分1～10

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 3组疗效比较

所有患者均完成了本项研究，3组间患者的年龄、性别、结石的左右侧、患者体重指数以及平均结石大小差异无统计学意义(表2)。3组患者的排石率分别为84.2%(32/38)、83.3%(35/42)、59.0%(22/39)，C组与A、B组间差异具有统计学意义(P=0.013)。K- M曲线(图1)评估了同一时间各组患者结石排出情况，结果显示C组与另外两组的结石排出率差异有统计学意义。3组患者的平均排石时间分别为(7.88±2.15)、(8.03±1.99)和(10.13±2.18)d，C组与A、B两组的排石天数差异有统计学意义(P<0.001)。3组患者改良OABSS评分和FIPS评分差异有统计学意义(P<0.001，表3)。

表23组患者一般资料及排石率比较

患者资料A组(n=38)B组(n=42)C组(n=39)P值平均年龄/岁34.26±8.3433.62±9.7835.69±8.780.576(男∶女)/例23∶1527∶1525∶140.928结石平均大小/mm6.74±1.226.64±1.236.49±1.170.657结石位置(左∶右)/例26∶1227∶1523∶160.688平均体重指数/kg·m-224.97±3.0225.36±2.9824.73±3.340.658排石率/%84.2(32/38)83.3(35/42)59.0%(23/39)0.013

图13组患者排石时间与排石率关系kaplan-Meier曲线(P=0.013)

A组B组C组P值改良OABSS评分(3～10) 治疗前6.29±1.496.43±1.296.36±1.290.900 治疗后3 d5.79±1.442.67±0.792.79±0.61<0.001 治疗后7 d3.68±1.022.10±0.532.28±0.56<0.001FIPS评分(1～6) 治疗后2周2.64±0.831.89±0.782.93±1.04<0.001

2.2 不良反应

119例患者中有13例出现不良反应，包括口干、便秘、消化不良、鼻炎等，但症状均较轻微，未作特殊处理均自行缓解。

2.3 3组未排石患者的处理

所有病例中，共29例未排石患者(A组6例、B组7例、C组16例)行ESWL治疗(多尼尔碎石设备)，7例碎石失败的患者行二次碎石，结石排出；4例患者二次碎石失败行URSL术，结石排出。输尿管镜下发现结石周围黏膜水肿及息肉样改变。

3 讨 论

2015年欧洲泌尿外科协会(EAU)泌尿系结石指南认为，坦索罗辛是治疗远端输尿管结石最常用的a受体阻滞剂，但研究表明，多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、萘哌地尔、西洛多辛[7- 8]均可促进远端输尿管结石的自排。a受体可分为3个亚型(a1A、a1B和a1D)，其在远端输尿管的分布为a1D>a1A>a1B。因此，从理论上讲a1D受体可作为药物排石理想的靶点，有研究[4]显示：萘哌地尔治疗远端输尿管结石的排石率为72.1%，显著高于观察等待的对照组(30.2%)。萘哌地尔的排石率与坦索罗辛相当(70%～85%)。

目前仍未有证据支持抗胆碱能药物可单一应用于药物排石。大量的研究数据支持抗胆碱能药物和a受体阻滞剂可联合应用，Erturhan等[9]研究结果显示：坦索罗辛能有效地促进远端输尿管结石排出，而托特罗定无特别的益处。近年来，我们应用托特罗定治疗壁内段输尿管结石，结果发现其虽不能提高排石率，但可以减轻尿频、尿急和疼痛发作的程度及相关不适症状[10]。托特罗定可通过作用于M1～M5亚型的毒蕈碱受体来抑制平滑肌收缩。

2012年，我们曾进行了一项随机、前瞻性的研究来评估萘哌地尔和托特罗定联合应用在加速输尿管壁内段结石自排中的作用，结果显示：萘哌地尔和托特罗定联合应用可加速结石自排，并能有效控制输尿管壁内段结石的膀胱激惹症状[11]。2014年，我们评价了坦索罗辛和托特罗定联合应用在远端输尿管结石自排和减少膀胱激惹症中的作用，结果显示：坦索罗辛和托特罗定联合应用与单独应用坦索罗辛相比，有相似的排石率和排石时间，而与单独应用托特罗定组相比，有相似的排尿症状评分和疼痛评分[12]。

曲司氯铵具有M1、M2和M3型抗胆碱能受体的高亲和力，已被FDA批准作为OAB的治疗药物。其对OAB安全、有效，可抑制膀胱逼尿肌的活动，减少急迫性尿失禁的发生。作为一个亲水的极性的季胺结构的抗毒蕈碱剂，曲司氯铵极少通过肝细胞色素P450进行代谢，而是直接随尿液排出体外，这一特点保证了其可能的有效性和耐受性。另一方面，因为其独特的理化性质，季胺化合物很少能穿越完整的血脑屏障，因此，相对于叔胺剂等其他抗胆碱能药物，季胺类药物可能更不易产生中枢神经系统副作用[13]。

本研究结果显示：曲司氯铵并不能提高结石的排出率、减少排石时间，但治疗前后患者OAB样症状有了显著改善；与之相反，仅用萘哌地尔排石率有了明显提高，排石时间也显著缩短，但治疗前后OAB样症状改善不明显。而萘哌地尔与曲司氯铵联合应用既能提高排石率、缩短排石时间，又可较好地改善患者OAB样症状。此外，FIPS作为评价干预性治疗和外科术后患者满意度的问卷已普遍应用于临床研究[14]，本研究中FIPS的应用使组间结果对比分析一目了然，统计分析显示联合应用组患者满意度显著高于另外两组。综上所述，萘哌地尔与曲司氯铵的联合应用对远端输尿管结石的治疗是安全、有效的，其既可以缩短排石时间，又能有效地缓解OAB样症状，值得临床推广应用。